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Novel Bioactive Compound-Producing Microorganisms, 1939-1996
Taxon
Number of novel antibiotic-prodetes
(Streptomyces/Rare actinomycetes)
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生物制药技术的新方法
• 一、高通量筛选与虚拟筛选 • 二、从微生物、海洋中开拓药物新来源 • 三、组合生物合成与表面展示技术 • 四、生物芯片技术 • 五、微生物基因组研究 • 六、生物转化与手性合成 • 七、合理药物设计
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Fungi Bacteria
4,528(70.1%)
(3,739/789)
1,243(19.2%) 688(10.7%)
Total
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6,459(100％）
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土壤样品
微生物分类 培养优化、放大
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植物样品 海洋样品 动物样品
分离培养
微生物（真菌、放线菌和细菌）
发酵
提取物
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从微生物、海洋中开拓药物新来源
• 人类分离且认识的微生物种类未超过天然总量 的5%
• 在已报道的微生物药物中，超过总数60%的产 生菌属于放线菌科
• 分离稀有放线菌和超级稀有放线菌 • 极端环境微生物 • 土壤微生物的总DNA克隆 • 植物内生菌（Plant endophyte） • 海洋生物占全球生物物种的2/3以上 • 海洋环境千差万别（生物和化学多样性）
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组合化学
组合化学：采用化学、生物学或生物合成方法， 把诸如核苷酸、氨基酸、单糖以及各种小分子，系 统地装配成不同的组合，高效自动化合成结构多样
性，具有多种特征的大量分子，建立可供筛选的化 学物质库。
组合化学是一项新型化学技术，利用一系列合成、 测试技术，在短时间内合成数目庞大的有机化合物，
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Virtual Screening
• 利用各种计算方法， 以某一设定的靶酶或 靶受体活性部位的三 维结构主要参数为依 据，对生物分子或化 合物进行“定向”筛 选，确定潜在有效的 先导生物分子或化合 物。
• 计算机辅助药物设计 • 生物信息学 • 结构生物学
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经过高效生物活性筛选，从中发现一批具有活性的 药物前体。
组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技 术的需要而产生的。
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五肽的合成
用20种天然氨基酸合成的五肽，组合起 来有以下数量：
二聚体 202=400 三聚体 203=8000 四聚体 204=160,000 五聚体 205=3200,000
制。具有样品量大（最多60块96孔或
384孔/板）、筛选速度快（75000样品/
天）、操作简便、无需进行放射性标记
等特点。待测样品与荧光分析试剂自动
混合后直接分析荧光强度，不必洗脱，
并可自动机械传送样品板，对每一样品
孔进行准确的定量检测。
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生物制药技术的新方法
• 一、高通量筛选与虚拟筛选 • 二、从微生物、海洋中开拓药物新来源 • 三、组合生物合成与表面展示技术 • 四、生物芯片技术 • 五、微生物基因组研究 • 六、生物转化与手性合成 • 七、合理药物设计
新颖的新药筛选技术
药物靶标开发技术 使用技术的公司
反义寡核苷酸技术 锌脂蛋白技术 核酶技术
Eli Lilly，Abbott，Merck， Amgen，Roche
Zeneca, Baxter, Pfier, Bayer, Dupont, Merck
Pfier,Vertex,Norvatis
核糖核酸干扰技术
生物活性分析
生物活性提取物
大规模发酵、提取、纯化
活性化合物单体
MS/IR/UV/NMR 图谱
化合物结构与活性
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生物制药技术的新方法
• 一、高通量筛选与虚拟筛选 • 二、从微生物、海洋中开拓药物新来源 • 三、组合生物合成与表面展示技术 • 四、生物芯片技术 • 五、微生物基因组研究 • 六、生物转化与手性合成 • 七、合理药物设计
寡核苷酸芯片技术
生物信息技术
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FMAT 8100 HTS荧光高通量筛选系 统（美国AB公司）
• FMAT8100系统是全世界第一台全自动
Macro-Confocal共聚焦式高通量荧光筛
选系统，由Appliedbiosystems公司和
Becton Dickinson(BD公司)共同合作研
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高通量筛选
筛选新药的一般过程
寻找先导化合物 构效关系研究 分子修饰 临床前研究
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传统药物筛选模型
整体细胞 水平
肿瘤细胞株
病原微生物
模型实验动物
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High Throughput Screening
特殊细胞
细胞水平 分子水平
特殊微生物
信号转导因子
通道 受体
酶
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High Throughput Screening
技术基础
• 人类基因组测序 • 微生物基因组测序 • 蛋白质组学 • 生物信息学 • 分子药理学 • 细胞药理学 • 微电子技术
特点
• 快速（自动化） • 高效 • 经济（微型化） • 高特异性
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高通量筛选分析方法
• 1）受体结合分析法 • 2）酶活性测定法 • 3）细胞因子测定法 • 4）细胞活性测定法 • 5）代谢物质测定法 • 6）基因产物测定法
生物制药技术
第二章 生物制药技术的新方法
你知道这些英文吗？
• Leading compounds • High throughput screening • Virtual screening • Combinatorial chemistry • Combinatorial biosynthesis • Gene blocks • Unnatural natural products • Surface display technology • Biochips • Improved chemical entities • Rational drug design