三、逐步综合法
抗结核药异烟肼（25）的合成
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
多功能基药物的合成路线设计
具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间 的相互影响（电子效应和立体效应）、各自的 理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的 运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须 综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件 等多种因素。
对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物，可以 采用此法进行设计。
二、分子对称法
一、类型反应法
二、分子对称法
生物碱鹰爪豆碱（sparteine，16）的合成
2
二、分子对称法
抗麻风病药物克风敏（Clofazimine, 17）
三、逐步综合法
基本骨架的构成
功能基的生成、 保护与转化
理想的 工艺路线
逆合成分析的几个基本符号
一般将有机合成反应过程用“ ”表示，而将“逆合成 分析”中相反方向上的结构变化称为“变换” （transform），用“ ”来表示，必要时可以在“ ” 上注明正向反应的主要条件，并用符号“ ”表示键的 切断。
5
1、乙胺嘧啶（pyrimethamine,抗疟药）
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
三、逐步综合法 反应时定间对义异和辛思酸铋维盐方合成法的影响
对于具有较为复杂的基本骨架结构和 较多功能基的药物，可以根据其基本 骨架的组合方式与构成方法、功能基 的引入与转化等情况采取逐步综合法 进行工艺路线的设计。
设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的 生成、保护与转化两个部分 。
（一）基本骨架的构成（维生素A合成路线的设计）
抗结核药物对氨基水杨酸的合成
Fe,HCl
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的定位
（1）邻位效应 芳香化合物为平面的刚性结构，而与苯环结合的键也在 同一平面上，所以连接在苯环上的取代基体积很大时可 将其邻位掩蔽起来，因而在进行各种化学反应时，邻位 处的反应要较其他位置困难，这种现象称为邻位效应。 （2）引入临时基团
逆合成分析的三部曲
1
识别目标分子
确定目标分子 的类型：是烷 烃还是烯烃、 是单官能团化 合物还是多官
能团化合物
2
逆向剖析
根据目标分子的 结构特点，对其 进行官能团转换 或碳架改造，以 找到目标分子的 前体。
3
确定合成路线
将剖析的途径 逆转，加入合 适的试剂和反 应条件，审核 得到合成路线。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
功能基的定位
H C O
NHCOCHCl2
C H
CH2 O
HNO3,H2O
C H3C 26 CH3
O2N
H NHCOCHCl2
C
C H
CH2ONO2
ONO2
O2N
27
H NHCOCHCl2
CC H
CH2OH
OH
28:氯霉素
4
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
功能基的活化
在化合物分子中引入一个基团，它能使化合物 活性大大增加，使反应得以进行或反应速度加 快、收率提高，并在反应之后能被设法除去， 这种基团被称为活化基团。
和收率。 • 2、天然物的全合成及结构改造
• 发展有机化学理论和有机合成方法。 • 3、创新药物和已经上市药物（注意知识产
权）的生产。
• 生产的现实性、经济的合理性和技术的先进 性。
生产的现实性
• (1)原材料品种以少为好，并能保障供应。 • (2)原材料价格是否便宜。 • (3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。 • (4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短
a
b
a
H2 H H2
N
H2 H
Cl
C OC C N
Hale Waihona Puke ClC O C CH2Cl
N
Cl
Cl + HN
Cl
Cl
a
Cl
H2 H C O C CH2Cl
H CH2Cl HO C CH2Cl
Cl
Cl
+
Cl 56
Cl
Cl
50
54
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
b
H H2
N
HO C C N
Cl
Cl 53
H
工艺流程。 • (5)各种原辅设备能有供应。 • (6)各步反应收率应相对较高。 • (7)三废问题较易解决。 • (8)药品质量要符合要求。
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
1
设计药物合成路线的方法
进行药物工艺路线设计的总体思维方法
设计药物合成路线的方法
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
单功能基药物的 路线设计
多功能基药物的 路线设计
功能基的定位
功能基的活化
功能基的保护
理想的 工艺路线
3
三、逐步综合法
（二）功能基的生成、保护与转化
单反功应时能间基对药异物辛的酸铋合盐成合路成线的设影响计
有些药物的化学结构中仅有一个功 能基，或是连接在芳环上，或是连 接在杂环上，这就可利用该功能基 反应设计合成路线。
功能基的活化
四、追溯求源法（逆合成分析法）
从药物分子的最终化学结构出发， 将其化学合成过程一步一步逆向推 导进行寻源的思考方法称为追溯求 源法，又称倒推法或逆合成分析 （Retrosynthesis analysis）。
四、追溯求源法（逆合成分析法）
（１）一般在目标分子中有官能团的 地方进行切断；（２）在有支链的地 方进行切断；（３）切断后得到的“合 成子”应该是合理的（包括电荷合 理）；（４）一个好的切断同时也要 满足：a. 有合适的反应机理，b. 最大 可能的简化，c. 能给出认可的原料。
HO C CH2Cl
Cl
N
+ HN
Cl
54
55
2、益康唑（Econazole,抗真菌药）
3、克霉唑 （Clotrimazole ,抗真菌药）
6
化学制药工艺学
药学院药物化学教研室
授课：王亚楼
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
第一章 化学药物合成路线
的设计方法
第一节 设计药物合成路线的目的 第二节 设计药物合成路线的方法
设计药物合成路线的目的
• 1、创制新药
• 要求：尽可能快的获得目标化合物 • 速度是首要考虑的问题，一般不计成本
一、类型反应法
二、分子对称法
三、逐步综合法 四、追溯求源法 （逆合成分析）
工艺路线
一、类型反应法
反应时间定对义异和辛思酸铋维盐方合法成的影响
利用常见的典型有机化学反应与合成方 法 ，按功能基形成的单元反应（比如卤化、 酯化等）把各单元反应串联起来，形成一 条工艺路线 ，进行药物合成设计的思考方 法。其中包括应用各类化学结构的有机合 成物的通用合成法，官能团的形成、转换、 保护等合成反应单元以及重要的人名反应。