西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg
与 吉 非贝齐 合用 发 生 横纹 肌 溶 解 症
2001年 8月 ， 被 撤 销
HO
O
R
O
2+
Ca
OH
R
N
CH3
CH3 O
N H
2
阿 伐他汀 (atorvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium) 剂 量 :0.2-0.8mg
与 吉 非贝齐 合用 发 生 横纹 肌 溶 解 症
2001年 8月 ， 被 撤 销
HO
O
R
O
2+
Ca
OH
R
N
CH3
CH3 O
N H
2
阿 伐他汀 (atorvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents)
• 第一节 前言 • 第二节 HMG CoA还原酶抑制剂 • 第三节 纤维酸衍生物 • 第四节 其它降血脂药物
高血脂症
指血液中胆固醇或甘油三酯增加，或脂蛋白增加 高血脂症的分类
高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A) 还原酶抑制剂类药物 高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物 混合型高血脂症
药物发现及临床药物
HO
O
H3C
O H
CH3
O O
CH3
HO
O
R
O
O
R
H3C
O H
CH3
CH3
HO O
O
R
+
Na
O
OH
R
H3C
O H
CH3
CH3Leabharlann H3C H3CHO R O
O CH3 H
O O
R
CH3
1976年 美 伐 他 汀(mevastatin)
青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平
HO
R
O 2+ Ca
O
OH
S
F
CH3
N
N
CH3
H3CO
S
N O
CH3
2
瑞舒 伐 他汀
(rosuvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
HO R
S
O
2+
Ca O
OH
F
N
2
匹 伐他汀 (pitavastatin calcium)
剂 量 :1-2mg
作用机制
O H3C OH O
CoA
S
(pravastatin sodium)
自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 剂 量 :20-40mg
剂 量 :20-80mg
HO
O
R
+
O Na
HO
O
2+
Ca
O
OH
OH
S
F
F
F
CH3 N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
H
2
氟伐他 汀 (fluvastatin sodium) 剂 量 :20-80mg
狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停 止 临 床
H3C
洛 伐 他 汀 (lovastatin)
HO
1989年 ,
H3C
辛 伐 他 汀(simvastatin)
土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液
普 伐他汀
药 效 比洛伐他汀增 强 一 倍
1987年 , 第 一 个上 市 药 物 剂 量 :20-80mg
COOM
O O
H3C
O H
CH3
CH3 • 必须两个碳连接 性下降
增加或减少活
Mevastatin • CH2CH2, CH=CH, 有活性 • C≡C或OCH2没有活性
• CH=CH，trans-活性优于cis-活性
结论：碳链可以是CH2CH2, CH=CH
母环结构改造
• 六氢萘环不是必需基团 • 对氟苯基和异丙基或环
OH
HMG CoA
OH OH O
母环
碳链
OM
HMG CoA 还原酶抑制剂
• 酶的竞争性抑制剂
• 抑制了内源性胆固醇的合成
• 刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降 低血清LDL含量
构效关系
O H3C OH O
CoA
S
OH
HMG CoA
母环 碳链 侧链
OH OH O
母环
碳链
OM
statins
药物发现及临床药物
HO
O
H3C
O H
CH3
O O
CH3
HO
O
R
O
O
R
H3C
O H
CH3
CH3
HO O
O
R
+
Na
O
OH
R
H3C
O H
CH3
CH3
H3C H3C
HO R O
O CH3 H
O O
R
CH3
1976年 美 伐 他 汀(mevastatin)
青 霉菌 (Penicillium citricum)培 养 液 抑 制 HMG CoA 还 原 酶 降 低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇 水 平
HO
O
O F
OH
CH3 N N CH3
狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学 ,停 止 临 床
H3C
洛 伐 他 汀 (lovastatin)
HO
1989年 ,
H3C
辛 伐 他 汀(simvastatin)
土曲 霉菌 (Aspergillus terreus)培 养 液
普 伐他汀
药 效 比洛伐他汀增 强 一 倍
1987年 , 第 一 个上 市 药 物 剂 量 :20-80mg
HO
R
O 2+ Ca
O
OH
S
F
CH3
N
N
CH3
H3CO
S
N O
CH3
2
瑞舒 伐 他汀
(rosuvastatin calcium)
剂 量 :10-80mg
HO R
S
O
2+
Ca O
OH
F
N
2
匹 伐他汀 (pitavastatin calcium)
剂 量 :1-2mg
连接链的结构改造
OH OH
HO
O
母环 碳链
OH OH
母环 碳链
COOM
丙基等基团有利于亲合
力
HO
O
• 肝脏 选择性地抑制肝 脏HMG CoA还原酶，减
少副作用
药物脂溶性越好，越能
通过被动扩散透过肝细 HO
O
+
Na
胞膜，使药物有选择性 O
OH
地聚集在肝脏
F
CH3 F N
CH3
O O
H3C
O H
CH3
CH3
H3C
HO
O
O OH
F
N
CH3
CH3 O
(pravastatin sodium)
自 营 诺 卡菌 (Nocardia autotrophica)培 养 液 剂 量 :20-40mg
剂 量 :20-80mg
HO
O
R
+
O Na
HO
O
2+
Ca
O
OH
OH
S
F
F
F
CH3 N
CH3
N
CH3
CH3 O
N
H
2
氟伐他 汀 (fluvastatin sodium) 剂 量 :20-80mg
侧链的结构改造
母环
OH OH COOM
碳链 5 4 3 2 1
OH
母环
碳链
OO
• 3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，手性碳原子 绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立
体构型 (3R,5S)和(3R,5R)
• 氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性， (3S,5R)无药理活性
• 开环形式的活性比内酯好