目 的：
保证口服固体制剂对于不同患者均能具有 较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药 品均能具有相同的生物等效性;
手 段：
对体外溶出度试验进行全面、细致、深入 的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试 验来评价和提高体内生物利用度。
结 果：
通过对溶出度试验的严格要求，大大推动 了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提 升了药品的内在品质和临床疗效！
溶出度
100 80 60 40 20 0
100 80 60 40 20 0
100 80 60 40 20 0
0
20 40 60 Time (min)
体内血药浓度
0.8
0.6
A
0.4
B
0.2
0.0 0.8
0.6
A
0.4
B
0.2
0.0
0.8
0.6
A
0.4
B
0.2
0.0
0
2
4
6
Time (h)
如果某制剂，仅在pH 1.2条件下溶出较 好，在pH 6.8条件下溶出较差，结果也许只 能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对 胃酸缺乏的患者可能就会很差了。
0.6
Tablet B
60
0.4
40
0.2 20
0
0
20
40
60
Time (min)
0.0
0
2
4
6
Time (h)
体外溶出度试验与体内生物利用度的典型相关性
3.5 3.0
Cmax (ng/ml)
2.5 2.0 1.5 1.0
0.5
0.0 0
20
40
60
80
100
片剂
% dissolved at 2 hr
地高辛片体外溶出度试验
所得溶出量与体内血药浓度的Cmax的关系
❖ 溶出度试验装置是模拟人体消化道器官， ❖ 转篮和桨板以及转速是模拟胃部和小肠的蠕动。 ❖ 消化道内的体液，日本规定采用以下四种溶出 介质来表达（详见发表的文章）：
(1) pH = 1.2 的溶液； (2) pH = 4.0 醋酸盐缓冲液； (3) pH = 6.8 磷酸盐缓冲液。 (4) 水
一个优质药品，在采用一定的溶出装置 和转速的条件下（这些参数也需进行详尽的 研究和论证），在以上四种溶出介质中均应 有一定的溶出，这样就可保证该药品用于人 体时，可在各种体内环境下，均有一定的溶 出或释放，即对于任何体质的患者均有一定 的疗效。
pH = 1.0 pH = 4.0 pH = 7.0
日本国立医薬品食品衛生研究所薬品部进修 & 深入地了解了日本国家药品审评部门进行 技术审评的核心内容 & 通过设立科学、合理的技术门槛来促进制 药企业在技术上的进步和发展 & 从而实现从国家的角度来对药品的质量进 行把关 & 进而提高了药品的内在品质！
工作的一条主线——
《薬品品質再評価工程》
亦即溶出度的深入研究和严 格要求，进而提高在各种人群体 内的生物利用度
薬品部的结构
共十人、分成三个科室： 一室：溶出度研究、仿制药审核； 二室：稳定性考核研究； 三室：质量标准的起草、新药复核
搭建企业沟通、交流的桥梁
该项工程的实施背景
日本八十年代末和九十年代初
（1）如何使市场上不同厂家生产的同 一品种药品对于任何患者均具有相同的 生物等效性？
（2）如何促进药品制剂工艺的提高与 改良，从而完善药品内在品质、提高疗 效？
变化范围
1.2 - 7.6 35 - 50
5 - 200
3.1 - 6.7 <3 - 30
5.2 - 6.0 0 - 17 0- 2
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
同样，不同厂家的同一制剂在进行生物 等效性评价时亦如此：对于有胃酸患者，吸 收均良好，生物等效；而对胃酸缺乏患者便 会差异明显，生物不等效了。
溶出度
预测体内血药浓度
实测体内血药浓度
100
6
pH 1 80
4
60
7
6
胃酸正常患者
5
4
3
40
2
2
20
年轻人
1
0 0
100
pH 7 80
60
40
20
40
60
0 0
A 药厂 B 药厂
疗效好 疗效差
为什么两者会有差异? 为什么两者的
血药浓度会不一致?
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收 的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 • 优质药品，可在任何体内环境下都有一定的崩解、 溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 • 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正 常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境 下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。
（3）如何能够更有效、便捷地去保证 众多的仿制药品具有与原发厂家产品相 同品质、相同临床疗效？ （4）如何使后期大批量生产的药品与 临床试验时的药品具有相同品质、相同 生物利用度？
目前国内现状 国产药品与进口药品差距何在？ 为何病人服用后会有不同疗效？ 为什么不同厂家生产的同一制剂、 甚至同一厂家生产的不同批号，病人服 用后也会有不同疗效？
体内消化道
体外溶出度试验
固体制剂
固体制剂
生物利用度与体外溶出度试验的相 关性，这一点已被人们所知！
如何科学有效地建立起两者相关性？ 如何科学地确定溶出度试验条件、参数？ 如何提高生物等效性试验的成功率？
关键是
% dissolved
Concentration (ug/ml)
100
0.8
80
Tablet A
这里所指的溶出度是指广义的 溶出度、包括了释放度。
剂型既有速释制剂，也包括缓 释、控释制剂。
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
心脏
人体内消化道各器官的变化范围
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
70
年龄
药品疗效的优劣主要表现为：
1． 一个高品质药品，患有该疾病的任何人群 服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。
2． 一个低品质药品，可能只会对患有该疾病 的某一部分人群有效（如体内环境正常者）， 而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、 年老体弱者），即有效性低。
这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品 对于不同病人，生物不等效。
6
5 10 15 20 25
4
2
0 0
7
10
20
30
40
Time (h)
6
胃酸缺乏患者
5
4
3
2
20
老年人
1
0
0
20
40
60
Time (min)
0