丁丙诺啡的镇痛作用与刺激强度相关
不同温度下丁丙诺啡的镇痛作用呈现“钟形”剂量-效应曲线。 低强度痛觉刺激下，丁丙诺啡显示完全的镇痛作用。痛觉强度更高时，丁丙诺 啡疗效较低。
老鼠热痛觉模型中不同温度下丁丙诺啡镇痛作用的剂量-效应曲线
Robert B. Raffa, Zhe Ding. Examination of the preclinical antinociceptive efficacy of buprenorphine and its designation as full- or partial-agonist. Acute Pain. 2007; 9: 145-152.
丁丙诺啡独特的镇痛效应： 激动受体同时活化ORL-1受体
丁丙诺啡的是部分激动剂，通过受体活化激酶信号。 与吗啡不同，丁丙诺啡通过ORL-1受体活化MAP激酶 丁丙诺啡对缺乏ORL-1受体小鼠的镇痛作用更强。 研究证实，丁丙诺啡的镇痛作用是经受体介导，同时也活化ORL-1受体。
丁丙诺啡透皮贴剂的药理作用
CN-NOR-0551-V1-1114
丁丙诺啡的药理机制
提纲
丁丙诺啡透皮贴剂的药理特点
丁丙诺啡透皮贴剂的使用
丁丙诺啡对阿片受体系统的作用
丁丙诺啡是受体部分激动剂，同时拮抗受体和激动受体1
效应 DAMGO DPDPE U50,488H Nociceptin/OFQ 受体（%） 100 100 100 100 受体（%） 受体（%） 阿片受体样受体 ORL1（%）
Yassen A, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of the effectiveness and safety of buprenorphine and fentanyl in rats. Pharm Res. 2008;25:183–193.
丁丙诺啡的内在活性较小
丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂，内在活性（intrinsic activity）比吗啡和芬 太尼低。
阿片受体激动剂和拮抗剂药的内在活性比较（GTPγ S最大刺激结合试验） SH-SY5Y（人） 丁丙诺啡 DAMGO 芬太尼 吗啡 纳诺酮 66 100 90 74 0 CHO（人） 66 100 100 93 0 CHO（小鼠） 43 100 97 106 0 C6（大鼠） 51 100 90 83 0 丘脑（大鼠） 10 100 58 56 ND
丁丙诺啡镇痛可在脊髓发挥镇痛作用
丁丙诺啡脊髓给药可提高止痛作用，芬太尼和吗啡则无。
髓内注射阿片类药的镇痛作用变化
在闪尾痛觉刺激下丁丙诺啡(30 mg/kg) (B)，吗啡(3 mg/kg)和芬太尼(0.003 mg/kg)(F)的镇痛效应（%MPE）
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SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞，CHO=中国仓鼠卵巢细胞，C6= C6胶质瘤细胞，DAMGO是阿片受体完全激动剂，ND=不确定
Robert B. Raffa, Zhe Ding. Examination of the preclinical antinociceptive efficacy of buprenorphine and its designation as full- or partial-agonist. Acute Pain. 2007;9:145-152.
丁丙诺啡镇痛的独特性：同时缓解痛觉过敏
随机双盲、安慰剂对照、交叉研究证实，丁丙诺啡可显著镇痛并缓解痛觉过敏1。 丁丙诺啡的阿片作用主要位于脊髓——而不是脑——不同于吗啡和芬太尼2。 丁丙诺啡不太可能引起痛觉过敏状态和止痛药耐受，主要机制可能是拮抗受体2。
丁丙诺啡的止痛作 用（左图）和抗痛 觉过敏作用（右图）
（预估丁丙诺啡和芬太尼不同暴露相的治疗应用功能）
回归分析 丁丙诺啡
镇痛作用 OR 28.5 3.03
呼吸抑制作用 OR 2.10 2.54
安全指数 （镇痛OR/呼吸抑制OR） 13.54 1.20
治疗应用功能
芬太尼
镇痛作用>呼吸抑制作用
呼吸抑制作用>镇痛作用
治疗应用功能定义为止痛 可能性/呼吸抑制可能性
Zaki PA, et al. 2000. Ligand-induced changes in surface mu-opioid receptor number:relationship to G protein activation? J Pharmacol Exp Ther, 292:1127–34.
去甲基丁丙诺啡 丁丙诺啡
814 388
963
最大1M也无刺激作用
602 104
13014 6010
DAMGO，DPDPE，U50,488H和N/OFQ分别是不同阿片受体的完全激动剂。
1. 2.
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丁丙诺啡临床效应与剂量的关系
在疼痛处理过程中，丁丙诺啡是阿片受体完全激动剂。 在呼吸抑制相关机制中，丁丙诺啡是阿片受体部分激动剂。
丁丙诺啡镇痛的剂量-效应关系
丁丙诺啡产生呼吸抑制的剂量-效应
较之基线的镇痛峰值
呼吸抑制的峰值（L/min）
数据来自Dahan A, et al.2005研究 数据来自A. Dahan, et al.2006研究 20名志愿者平均分为2组，分别接受了 0.2mg/70kg和0.4mg/70kg单剂丁丙诺啡静脉给 药，测定镇痛效果和呼吸抑制作用。
丁丙诺啡对ORL-1受体敲除小鼠的镇痛作用
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丁丙诺啡长期使用很少出现药物耐受/依赖
阿片受体对激动剂治疗的适应性变化包括脱敏(desensitization)、下调(down-regulation) 和内吞(internalization)，可能造成阿片类药作为止痛用药时出现耐受和依赖现象。

体外实验表明，芬太尼和吗啡会导致阿片受体数量35％和9％，而丁丙诺啡则会使 阿片受体数量增加。
用药后1小时的细胞表面阿片受体数量变化 用药后18小时的细胞表面阿片受体数量变化
与对照组比较表面受体染色数量%
1M 埃托啡
10M 芬太尼
10M 吗啡
10M 丁丙诺啡
10M 纳洛酮
与对照组比较表面受体染色数量%
对照组 PTX预处理组
1M 埃托啡
10M 丁丙诺啡
10M 纳洛酮
293-SF-MOR细胞经100ng/ml百日咳毒素（PTX）过夜预处理。百日咳毒素不会使阿片受体数量减少，该试验中 用于标记阿片受体数量。*与对照组比较P<0.05，**与埃托啡组比较P<0.05
丁丙诺啡剂量（mg/70kg)
1.5表示当前值较之基线增加了50%。0.0mg/70kg=安慰剂效应（0.9%NaCl）
丁丙诺啡剂量（mg/70kg)
实线为sigmoid E-max模型结果，虚线为指数下降模型结果。两个分析模型均提示 丁丙诺啡0.3mg和0.6mg剂量下的呼吸抑制作用数值在剂量效应关系的平台部。
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丁丙诺啡的镇痛作用
按镇痛作用的等效比，丁丙诺啡相比吗啡是75100:11 丁丙诺啡镇痛比吗啡和芬太尼更持久2,3 丁丙诺啡预镇痛效果明显优于吗啡4 多种给药途径（含透皮贴和皮下给药）5
1. 2. 3. 4. 5.
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