【doc】新型降压药—钾通道开放剂
新型降压药—钾通道开放剂 t7,sfri1'1988,f1296,8
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9,医药工业信息版
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42,外国药讯
新型降压药一钾通道开放剂
北京医院孙祥榴
钾通遭开放荆是一种新型抗高血压及治疗心绞痛的药物,它同于B阻滞剂和Ca 甘拮抗剂.是通过使钾通道开放,导致超极状态,从而使平滑肌松弛而产生降压作用. 在心肌和血管平滑肌上都存在有兴奋性细胞,其细胞膜对阳离子有选择性的通透性. 而这种通透性的变化是由于对不同离子有选择性通遭时开时闭所致.钙离子通道是细胞膜上双层膜脂质的蛋白通道,对钙离子有选择性,它的形成与静息电位有关.细胞不动( 静息时)膜内为负,膜外为正,等量异七电荷(极化状态),此时膜内钙离子浓度比膜外变数十倍,膜对钾离子通透性增强[), 钾通道开放,钾离子向外流动,膜电位负值加大,电位差加太,使之接近于钾离子的平衡电位,引起超极化.因为钾离子参与平精肌起步点细胞自发性峰形放电活性,细胞内减少钾离子,自发电活动减少.血舒舒张等.同时钎通道开放可抑制操纵钙离子通道,减少钠离子和钙离子内流.[2)许多研究者发现高血压动物血管对刺激的反应性增强,平糟肌1988,(1921i16
1988.(1367)2L
1988-第8期l16
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对细胞外钙离子浓度量引起反应.血管平滑肌通透性增强,钙离子钠离子进入
细胞快t敏感性提高.细小动脉痉挛.总外周阻力加大, 血压上升.钾通道开藏.抑
制钙离子入流,并促使细胞内钙离子重新分配,使钙离子转蘑剥肌质网,细胞失去钙,血管平滑肌舒张, 补周阻力下降,血压下降.可说钾通道开放剂有二重作用,一
是使细胞起极化,二是使细胞内钙离子减少,而达到血管平滑肌全面舒张,血压下降.
从1985年来钾通道开放剂己被药学领域所重视,在抗高血方面尤令人注目,这
类药目前主要包括:Cromakalfn(BRL)苯并吡喃(Penzopyran)类化合物.吡哪地尔(Pinae[d.il)氰弧衍生物.地可地尔( Nicorandil),Nieotinamde.氧化硫酸嘧啶(PyrithidineOxideS,~lphate),
长压定(MinoxidlI).硫甲酰胺(Thiof- omalde).苯甲噻嗪fPenzothiadizalne).
二氮嗪(Diazoxid~).二氢吡啶类:bli— gnIdipine.现正广泛应用的有长压定,
二一23?
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口服迅速完全,(大鼠和犬口服吡那地尔后0.5—1h迭峰血浆浓度)生物半衰期(T?) 为2.04?0.4h.表现分布容积(Vd)为1.4 ?0.4/kg,生物利用度(平均)Br为57呖? 16SD.静脉给药消除半衰期T?B)为2.13 ?0.49h,T?a为".4士8.5mln,消除率
为 3I.1士9.6,/h.是直接作用于血管平滑肌弓I起血管扩张,据报导[2麻醉狗静
注0.5ng/kg, 可减少总外周阻力70啪.作用可持续2小时以上.血压下降水平与
外周阻力下降程度平行. ward给3个健康志预者静注0.2n蓉,kg.平均动脉血压
最大下降值是15.7士6.0mmgHg. 动物试验证明舒张血管强度依次为冠状动脉,肾
动脉,肠系膜动脉,基低动脉,和大脑中动脉,并对肠系膜动脉扩张大于其他动脉.c 并且伴随食物同服,其最大血液和平均生物利用度可增加.此药己在丹麦上市. 2.CormakaIin(BRL),结构式为:
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I\N/』=.
Longman[']报导肾性高血压猫口服此药(0.07—呻.1mg/kg可迅速降压,并持续小时,剂量小至0.o07—0.01mg/kg也可使舒张压降低,并不影响心率,降压作用强于一
24一
吡再{:地尔和居可地尔一并有增加肾血流和扩
张支气管平滑肌作用,为一较纯粹的钾通道激活剂,但其剐作用为作选择性的血管扩张,因而易产生头痛.现在Beecham正在研制,预计91年可以进入市场.
3.地可地尔,国产祢为烟浪丁.结构式为 ~CONHCH2CH:ONO: N
化学名N一(2-羟乙基)烟酸胺硝酸酯国内的实验研究中提出,口服吸收迅速. 这峰时为0.58?0.1lh,生物利用度0.72士 0.07嘶,静注半衰期0.73h,分布容积0.67? 0.4L/kg.人体吸收良好1小对迭峰,半衰期为3小时.(它是最早发现的平滑肌抑制自发动作电位的药,使冠状动脉扩张g『起心肌供氧量增加,但也有人认为血营作用是因其结构上含有硝基所致,也有人认为除钾通道开藏作用外,并有使鸟苷酸环化酶活化而起抑制作用.作为抗心绞疼药,74年日本与朝鲜先后上市,国内55年亦有新产品供应. 钾通道开放剂虽还未完全全面研制,但从其现有的药理作用及其临床反应确有不少的优点.基于钾通道开放剂有强效舒平滑肌特性,所以此类药有观显的不同于其他降压药之作用.并因为半衰期长,使用方便之特性,有人估计今后将会成为抗高血压之主要药物
此类药对肺动脉高压,冠心病,心律失常,脑血管方面也有其特点,它对心肌动作电位时程缩短,实房结抑制,房室传导延迟
等作用与剂量成正比,比引起血管扩张的剂量要大的多,表现出在正常剂量下对血管作用有选择性.其降血压和增加肾血流方面都大于钙离子拮抗剂.
由于对平滑肌的扩张作用,所以对平滑肌紊乱方面如哮喘,痉挛性膀胱紊乱和雷诺氏现象有积极的作用.实验证明.还可增加流
不稳定性,并不损害排碌,攫示可用于小便失禁.
有的药如:7:吡那地尔可使高血压所致的左心室肥厚发生进转}长压定由于扩张血管(认为是代谢产物的作用)局部可用于秃发.
长期使肿8]可使脂质代谢改善,可降低总胆固酵,甘油三脂,井使高密度脂蛋白升高.这点比B阻滞翔为佳,虽长期使用无撤药综合症现象,不产生性机能障障,因而在治疗剂量时安全有效.
然而钾通道开放荆非专一仕松弛平滑叽,亦会引起很多副作用,常见为头痛,水肿,面色潮红.连续使用订产生多毛症,如毗那地尔每日平均82mg三个月即可出现(男为2呖,女为13呖)斜量加大发生翠增加,但停药三个月可以消失.此类药的安性与剂量有关,因而在较高剂量对应和利尿剂,口阻滞l荆合用.以减少肾上腺嚣能的剐佧用.
由于钾通道为多态性,在各组织=}1也多
样,因而更进一步研究在不同器官中钾通遭族的差异,从而找出新的选择性强的药物还是一个正待懈决的问题.
参考文献
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加速发展我国医药制剂生产技术
增强产品竞争能力
北京市医药公司戴允恒
医萄工业是技术密集的高技术产业部门.随着世界近代工业和科学技术的发展,世界医药工业也随之得到的迅速发展,1951年世界医药总产值为29亿美元,1980年便增加到773亿美元.世界医药销售额1980年为760 亿美元,1989年增加到1450亿美元.美,日, 西德等发达国家,医药工业的发展速度均高于本国发展较的
化学工业的发展速度和整个工业的平均发展速凄.
我国医药工业,从懈放初期仅有作坊式的制荆加工生产,原料药完垒依帻进13,经
过4O年的努力建设,有了很大的发腱,据统计,1988年全国医药工业企业1481个,.拥有固定资产83亿元,医药工业总产值2I7亿元, 能够生产1300种,8万多
吨匣料药和34个剂型,3000多种制剂药品,主要品种基本能够保证我国人民医疗卫生的需要,还能出.L1创汇6亿多美元.目前我国的化学原料药的产量居世界第二位,抗生索及磺胺药的产量均居世界首位,职工人数是世界上制药行业职工人数最多的国家.我国的医药行业初步形或了品种规格基本齐全,生产,流通,科研, 教育,设计,情报基本配套的行业.
虽然40年来我国医药生产有了很大的发展,但是与世界水平相比,仍然处于落后地位,这表现在:。