缺血预适应
血管扩张
磺脲类药物忌用于缺血性心脏病，尤其是对SUR1和SUR2均阻断的第一代 磺脲格列苯脲，因其关闭胰岛β细胞 上的KATP通道促进胰岛素分泌时， 也阻断了心肌和血管平滑肌上的KATP通道，抑制缺血预适应和血管舒张。
Cardiovascular Disease
心肌缺血对于线粒体功能的影响
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钙内流减少后，可减少后除极的发生，减少 心律失常
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磺脲类受体SUR特性
存在部位 • 胰岛β细胞 KATP基础状态 开放 刺激状态 作用 胰岛素分泌 血糖时关闭
• 心肌线粒体
• 血管平滑肌
关闭
关闭
缺血时开放
缺血时开放
channel, KATP ）其广泛分布在心脏、骨骼肌、胰腺、动脉 平滑肌等
细胞膜上的 KATP (sarcolemmal KATP channel, sKATP ) 线粒体膜上的KATP (mitochondrial KATP, mitoKATP )
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改善冠心病预后的药物
抗血小板聚集 TPT, HOT,… 改善预后 (预防事件) β受体阻滞剂 TIBBS
调脂治疗
JUPITER
…
预防心肌梗死和死亡 血管紧张素转换酶 抑制剂(ACEI) HOPE，EUROPA KATP通道开放剂 尼可地尔
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SUR 2B +
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细胞膜 KATP通道
• 细胞膜KATP通道开放引起K+外流、加 速复极，使动作电位时程（APD）缩 短， Ca2+内流减少，使心肌收缩力减 弱，降低心肌氧耗，产生心肌保护
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KATP Ca2+
缺血时ATP钾通道开放， 动作电位时程缩短，2相平 台期缩短， Ca2+内流减少 随缺血时间延长动作电位 时程逐渐缩短
心脏钾离子通道
电压依赖性钾通道（Kv）：
Ito 瞬时外向钾通道（动作电位1相） IKur超速激活K+通道（只存在于心房） IKr 快激活K+通道（窦律时主要复极电流） IKs 慢激活K+通道（快速心律失常时主要复极电流）
IK1 内向整流K+通道等
配体/受体依赖性钾通道：
IK, ACh 乙酰胆碱激活K+通道 IK, ATP ATP敏感K+通道（平时不开放，缺血时细胞内ATP下降， 通道开放）
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冠脉循环的调节
25% 55%
Herrmann J et al. Eur Heart J 2012;33:2771-2783
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冠脉微循环功能异常
coronary microvascular dysfunction 结构异常：微血管管腔堵塞（微栓塞） 管壁增厚（血管重构/浸润性病变） 管腔受压（管腔外纤维化↑） 功能异常：内皮功能不全 血管平滑肌功能不全 神经/体液调节异常
心脏X综合征 Cardiac Syndrome X
KATP通道的结构
SUR
Kir Kir Kir
SUR
Kir
KATP通道：由磺酰脲受体（SUR） 亚基和通道蛋白（Kir）亚基组成 的异源八聚体
磺酰脲受体及通道蛋白的类型： 胰β细胞 SUR 1 + Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.1
SUR
SUR
心肌线粒体 SUR 2A + 平滑肌
Kir=inwardly rectifying potassium channel （内向整流钾通道)
K+
线粒体 KATP 通道开放
PKC
线粒体 KATP 通道开放
K+
K+ K+
K+
K+
线粒体 KATP 通道开放
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线粒体KATP通道的开放与心肌细胞的凋亡
尼可地尔可以开放线粒体K-ATP通道，显著减少心肌细胞凋亡
50
40
*：p<0.05 vs 对照组
细 胞 死 亡 率
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不同类型KATP 通道开放剂作用部位与药理作用
• • •
不同类型KATP通道开放剂或抑制剂对通道的敏感性决定其药理作用
尼可地尔的敏感性为：血管平滑肌>线粒体>心肌和骨骼肌>>胰腺 尼可地尔同时具有扩张血管和心肌保护作用，但不影响胰岛功能
类型 二氮嗪 胰腺 心肌/骨骼肌 平滑肌 线粒体 药理作用 60µ M >1mM 58µ M 0.8µ M 心脏保护 EC50 吡那地尔 高 10µ M 2µ M ? 扩张血管 尼可地尔 高 >500µM 10µM 100µ M 扩张血管和 心脏保护 IC50 格列本脲 <10nM 1.2µ M 1µ M 56nM 促胰岛素分泌，抑 制血管舒张和心脏 保护
心肌细胞动作电位分期
0期：去极化期
1期：快速复极初期
2期：平台期 3期：快速复极末期 4期：静息期 心室肌细胞动作电位
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动作电位与体表心电图对应关系
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慢反应细胞
快反应细胞
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现有的KATP通道开放剂
Aprikalim/阿普卡林 抗心律失常
Cromakalim/克罗卡啉 肺动脉高压
Pinacidil/吡那地尔 轻中度高血压
Nicorandil/尼可地尔 心绞痛
J Mol Cell Cardiol 32,677-695(2000)
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ATP钾通道在冠心病治疗中的作用
时向民 解放军总医院海南分院

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临床常用的缓解心绞痛发作的药物
β受体阻滞剂 钙拮抗剂
减轻症状
长效硝酸酯 （短效硝酸甘油 用于缓解急性发 作）
减少心肌缺血发生
代谢类药物 KATP通道开放剂 尼可地尔
球囊扩张90 秒 (第一次扩张)
5分钟间隔
ST 段抬高
球囊扩张90秒 (第二次扩张)
(mV)
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0
P=0.01
第一次扩张
第二次扩张
Deutsch E et al. Circulation, 1990; 82: 2044-2051
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尼可地尔
血管平滑肌
类硝酸酯作用 K+
超极化
Ca2+通道关闭， Ca2+内流↓
[Ca2+]i降低
NO
Ca2
+
cGMP 产生 ↑
Ca2+敏感性 ↓
血管舒张
激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性
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Cardiovascular Disease
尼可地尔具有独特双重作用机制
KATP channel opening
EC50： KATP 通道激活50%的的浓度
IC50： KATP 通道抑制50%的的浓度
Miura T and Miki T. Current Vascular Pharmacol, 2003; 1: 251 23
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尼可地尔扩张血管的作用机制
Ca2+
KATP通道开放作用
100
24小时内发生心绞痛, n=89
80
存 活
24小时内未发生心绞痛, n=261
率
（%） 60
p=0.009
40 0 1 2 Years 3 4 5
Ishihara M, et al. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 970
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临床缺血预适应：PTCA中的球囊扩张
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血管舒缩 功能异常
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冠脉微血管病变可能的机制
机制 病因
结构异常
管腔阻塞 管壁浸润 血管重构 血管周围纤维化 血管密度降低 ACS或再血管化后微栓塞 浸润性心肌病 肥厚型心肌病、高血压性心脏病 主动脉瓣狭窄、高血压 主动脉瓣狭窄、高血压
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ATP敏感的钾离子通道开放作用 -扩张微小冠脉，增加缺血区氧供 -模拟缺血预适应，保护心肌
尼可地尔
Nitrates-like effects
类硝酸酯作用
-扩张大冠脉和容量血管 -降低前负荷
Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24
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缺血预适应的定义
Cardiovascular Disease
索他洛尔导致 APD及QT延长
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ATP敏感性钾通道
是一组将细胞膜电活动与细胞代谢联系在一起的重要通道，
在调节细胞功能中起关键作用
其特征是通道活性随胞内ATP浓度升高而被显著抑制, 因此 将 其 命 名 为 ATP 敏 感 性 钾 通 道 (ATP-sensitive potassium