中药活性组分靶向 制剂的研究进展
陈幼芳浙江大学化学系杭州３１００２７ 温成平
邵
组、致急性肺损伤（Ａｕ）模型组和灯盏花素脂质体干预组， 分别检测各组肺组织损伤指标，应用蛋白质的Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹 分析大鼠组织因子（ＴＦ）在肺组织的表达。结果发现，灯盏 花素脂质体肺部给药能够降低肺组织Ｗ／Ｄ比值、肺组织
向给药系统，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给 药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构即靶区，而对非靶区没有或几乎没有作用的 制剂。早期的靶向制剂主要是针对癌症的治疗药物，随着研 究的深入，靶向制剂已被引申到“运载”多种药品。靶向制 剂不仅能提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者依从性， 也可解决药物稳定性低、溶解度低、吸收不完全、分布缺乏特 异性、生物学不稳定（对酶、ｐＨ等）、临床治疗指数低、存在 生理屏障等问题¨Ｊ。靶向制剂在西药领域已得到广泛的研 究和临床应用，但在中药领域还处在基础研究阶段。 ｌ脂质体 脂质体（Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）是目前研究最多的靶向给药载体， 系指将药物包封于类脂双分子层内形成的微型囊泡，也称为 类脂小球或液晶微囊一ｊ。脂质体是用类脂质（如卵磷脂、胆 固醇）构成的双分子层为膜材包合而成的微粒。磷脂类都含 有一个磷酸基团和—个含氮的碱基（季胺盐），均为亲水基 团，还有两个较长的烃链为亲油基团。胆固醇的亲油性强于 亲水性。用磷脂与胆固醇作脂质体膜材，须先将类脂质溶于 有机溶剂中，然后蒸发除去有机溶剂，在器壁上使成均匀类 脂质薄膜，该薄膜由磷脂与胆固醇混和分子相互间隔定向排 列的双分子层组成，磷脂分子的亲水基团端呈弯曲的弧形。 脂质体可广泛应用作为药物载体，比如可制成溶液、干 粉、膏、栓的形式以及所有被采用的传统给药方式。在许多 疾病模型中，尤其是癌症、寄生虫感染、免疫系统疾病，脂质 体也可以成功用于研制一系列有开发潜力但不宜口服的药 物ｔ３ ３。
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体系。石达友等¨刮采用环磷酰胺作为免疫抑制剂，观察中 药多糖与皂苷在免疫抑制剂对禽流感灭活油乳剂疫苗的免 疫效果的影响。通过对Ａｌ—Ｈｌ抗体效价和鸡红细胞花环率 检测，结果表明，中药多糖与皂苷具有改善环磷酰胺造成的 免疫抑制作用。超氧化物歧化酶具有清除体内过氧化物而 保护机体的作用，当超氧化物歧化酶水平下降时，体内脂质 过氧化反应加剧，生成过多的过氧化脂质损害机体细胞，包 括淋巴细胞。实验结果表明，注射环磷酰胺初期，血清中超 氧化物歧化酶活性有下降的趋势，中药多糖与皂苷能够有效 地缓解这种变化，尤其是在２８天后，以黄芪多糖和芦荟多糖 效果显著。邹玺等¨７１将土鳖虫抗肿瘤有效部位制成４％的 土鳖脂肪乳剂型，不仅解决了其水溶性问题，同时具有缓释 和靶向的作用。动物实验发现，土鳖虫乳剂各剂量组均有抑 制肿瘤生长的作用，并呈剂量相关性。 ６结语 近年来，国内外对中药活性组分靶向制剂的研究已取得 很大的进展，研究已逐渐由被动靶向制剂向主动靶向制剂发 展，由传统脂质体、纳米粒向修饰的脂质体、纳米粒以及前体 药物发展，包封率和靶向性也有很大提高。但大都还处在实 验室阶段，临床研究和应用比较少。并且大多数都是单一有效 成分，复方靶向制剂很少。中药活性组分靶向制剂的研究是 中药新剂型和新技术的重中之重，是中药现代化的核心内容， 也是中药国际化的关键。因此，要真正深入研究并开发出临床 可用的靶向制剂只靠单一的制剂学知识和技术是不够的。有 组织地开展多学科合作，应用新技术，开发中药靶向制剂的新 剂型，将成为中医药未来发展的一个重要课题和方向。 参考文献 ＝ｌ １Ｊ
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基金项目：浙江省自然科学基金资助（Ｎｏ．Ｙ２０７７７０）
等¨引研究了去甲斑蝥素一海藻酸／聚酸酐微球对肝癌模型
大鼠治疗效果，表明该微球经肝动脉介入对大鼠肝癌具有较 好的治疗作用，并认为其作用机制与栓塞肿瘤微血管、缓慢 释放去甲斑蝥素、诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ｉ（ｉ－ ６７的表达，从而抑制肿瘤细胞增殖有关。
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早晨主治医生带领住院医生查房，询问患者病情。然后决定 治疗方案。确定医嘱后，由护士将医嘱输入电脑，递交药房 申领需用药物，同时打印一份给药护理单，用于配发药物和 给药时核对。输入电脑过程中，采用双人重复核对方式。申 领的药物运送至病房后，护士对照每个患者的给药护理单配 发药物，该过程也采用双人重复核对方式。护士将药物配发 并配置好以后，开始给药。 ２．２药师干预方法临床药师跟随住院医生、主治医生或 主任医生查房。查房过程中，大致了解记录患者病情。查房 结束后，查阅患者病史，重点了解其药物过敏情况和既往史 等，跟踪了解实验室各项检查指标的变化情况。记录每一次 抗菌药物的医嘱，并根据药物性质、患者生理病理情况等，来 判断此医嘱是否出现错误。同时也观察患者使用抗菌药物 后的结果，判断错误是否造成不良事件。其余时间，在病房 中观察护士给药情况，翻阅护理记录单，或与患者沟通接受 药物咨询。 在第一阶段（２００６年３月一２００６年７月），发现问题后 只做记录，不做干预。第二阶段（２００６年８月一２００６年１２ 月）发现问题，及时与医生、护士沟通，告知发生的错误，对于 还来得及阻拦的错误及时采取措施。 ３结果 在观察阶段，３００例患者中发生ＭＥ ２１６例（７２．０％）；干 预阶段，３００例患者中发生ＭＥ ８５例（２８．３％）。观察阶段与 干预阶段ＭＥ比较。差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。ＭＥ在 医生处方阶段、护士给药阶段、用药后监测阶段发生次数及 具体分布情况见表１。
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・药学园地・
率低；③易被ＲＥＳ吞噬和与血浆蛋白结合，在血循环中的时 间不长ＨＪ。林劲冠等”ｏ通过比较注射紫杉醇脂质体和传统
紫杉醇注射液治疗晚期非小细胞肺癌，结果发现紫杉醇脂质 体治疗非小细胞肺癌疗效与传统紫杉醇相当，但过敏反应发 生率明显降低，且紫杉醇脂质体在胃肠道反应、肢端感觉异 常及肌肉痛等毒副反应表现也明显优于传统紫杉醇。李健 等【６。随机将雄性ｓＤ大鼠分为生理盐水组、灯盏花素脂质体
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３微囊 微囊（Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）是微型胶囊的简称，是近十几年发 展起来的新技术。系指利用天然高分子材料将固体或液体 药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊，直径为几微米 到几百微米。应用微囊可以制成片剂、胶囊剂及混悬剂，也 有人利用微囊制成长效注射剂。吴婉莹等¨川利用从中药槐 角中分离制得的金雀异黄素壳聚糖微型胶囊与普通胶囊的 动物体内分布情况，结果表明，与普通胶囊相比，微型胶囊在 体内各脏器的浓度降低得较缓慢，可以在较长时间维持一定 的药物浓度；金雀异黄素普通胶囊在小鼠体内分布以肝脏为 主，微型胶囊在体内分布与之相比有明显改变，以肺与脾脏 为主。金雀异黄素聚糖微型胶囊具有较好的缓释性，肺脾具 有较高的选择性。 ４纳米粒 纳米粒（Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃａｌｓ）通常指１０一１０００ｎｍ范围内的微 粒，包括纳米球与纳米囊。是一类以天然或合成高分子材料 为载体的固体载药胶体微粒，分散在水中形成类似胶体溶 液。与微球相比，其物理稳定性好，便于加热灭菌和储存；由 于其属胶体系统，临床上，较混悬型微球制剂较易给药；由于 其粒径小，表面能大，有利于在黏膜、角膜等处滞留，因而有 利于药物的吸收和提高药物的生物利用度；可被单核巨噬细 胞系统（ＭＰｓ）摄取，被动达到肝脏、脾脏和骨髓靶向给药的 效果；可对其表面进行修饰，从而达到主动靶向分布的目的。 由于恶性肿瘤细胞膜的通透性增加，纳米级微粒较其他微粒 更易进入肿瘤细胞内，有利于药物的胞内靶向传输，所以纳 米粒是药物靶向给药系统很好的载体。近年来对中药靶向 纳米粒的研究较多。 李琦等¨４ ｏ采用丹参酮ⅡＡ及其纳米粒治疗小鼠肝癌。 研究发现，与等剂量的丹参酮ⅡＡ相比，丹参酮ⅡＡ纳米粒 治疗小鼠肝癌出现细胞凋亡增加、ｐ３８促分裂原活化蛋白激 酶表达上升，提示丹参酮ⅡＡ纳米粒抗肿瘤作用机制为诱导 细胞凋亡，其诱导细胞凋亡的机制与ｐ３８促分裂原活化蛋白 激酶信号通路有关；同时发现，与等剂量丹参酮ⅡＡ相比，丹 参酮ⅡＡ纳米粒组治疗小鼠肝癌后肿瘤坏死明显，肿瘤生长 因子的表达下降；抑制肿瘤的增殖，其抑制肿瘤增值的机制 与下调、肿瘤生长因子的表达有关。丹参酮ⅡＡ纳米粒的小 粒径赋予药物新的特性。通过体内外实验，与丹参酮ⅡＡ单 体相比，丹参酮ⅡＡ纳米粒显示更好的抑制肝癌生长及诱导 肝癌细胞凋亡的作用。厉英超等【Ｉ副采用高压乳匀法制备水 飞蓟宾固体脂质纳米粒（ＳＩＬ－ＳＬＮ），并观察其对肝硬化模型 大鼠的抗肝纤维化作用。结果表明，高压乳匀法制备的ＳＩｋ ＳＬＮ呈圆形，形态规则，粒径为（１５７±８）ｎｍ，Ｚｅｔａ电位为（一 ３５．３６±２．６８）ｍＶ，平均包封率９５．６４％。ＳＩＬ平均含量为１． ５０１９／Ｌ。ＳＩＬ・ＳＬＮ可显著提高ＳＩＬ的抗肝纤维化作用，静脉 注射作用更强，是一种新型中药靶向制剂。 ５乳剂 乳剂（ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ）系指互不相溶的两相液体混合，其中一 相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀液体分散
作为靶向制剂，脂质体具备下列优点：①酷似细胞结构， 有生物膜的特性和功能：②无毒、无免疫原性，可体内降解； ③对网状内皮系统（ＲＥＳ）有趋向性，即被动靶向性；④可包 封水溶性和脂溶性药物；⑤被包封的药物性质不变，毒性降 低，可缓慢释放；⑥延长药物半衰期（ｔ。庀），增加生物利用度； 促进药物透皮吸收等。缺点：①贮存中稳定性不佳；②包封