概述
肝脏毒理学：利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏 的损害作用及其机制的学科。
化学性肝损害：化学物引起的各种急性和慢性肝损害。
短期暴露：肝细胞内脂质蓄积 肝细胞坏死 肝胆功能障碍
长期暴露： 肝硬化 瘤样改变
第一节 肝脏作为毒作用靶器官
肝脏作为毒作用靶器官的原因
特殊的解剖位置
组织结构
5. DNA加成物：
（四）肝脏组织病理学检查 1.一般检查 2.光镜检查： 3.电镜检查：超微结构
二、肝损伤的体外试验评价
二、脂肪变性
脂滴
脂肪肝
二、脂肪变性
毒性机制：
①脂肪酸氧化减少 ②甘油三酯合成增加 ③运脂蛋白合成减少 ④肝外游离脂肪酸入肝过多
三、胆汁淤积
表现： 胆汁形成减少，胆汁分泌与排泄受阻 胆小管肿胀，胆栓形成，肝细胞肿胀、死亡和炎症 血清中胆盐和胆红素含量增加 胆红素在胆道排泄受阻时，可在皮肤和眼睛沉积，产生黄疸 胆红素从尿液排出，尿液黄色或深褐色 评价胆道排泄功能：磺溴酞钠
细胞死亡
细胞坏死：
细胞肿胀，渗漏 ，核崩溃，细胞 膜破裂，炎症, 仅涉及分散的单 个细胞
细胞凋亡： 细胞收缩，核片 段化，凋亡小体 形成，无炎症.， 坏死影响肝小叶 的大部分区域
图5 中毒组海马中期凋亡神经元 （×10000）：神经元固缩，细 胞核染色质浓聚，电子密度明显 增高，胞浆细胞器浓聚。病理改 变程度与治疗组基本相同。
基因组
生物体所拥有的 全套染色体上
全部基因
转录组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套mRNA
蛋白质组
一种细胞、组织 或生物体所对的
全套蛋白质
第二节 肝对外源化学物的毒性反应与机制
根据损伤发生的快慢
1
急性肝损害：
肝细胞坏死、 脂肪变性、 胆汁淤积
2
慢性肝损害：
肝纤维化、 肝硬化、 癌变
一、肝细胞死亡
六、肝癌变
毒性机制： ①毒物及其代谢产物对生物大分子（DNA）造成损害 ②与生物大分子共价结合 ③活化肝细胞癌基因 ④抑制肝细胞抑癌基因
第三节 肝损害所致的生物功能障碍
一、物质代谢障碍 （一）营养物质代谢功能障碍
1.肝糖原贮备量明显减少，肝糖原分解为葡萄糖的功能发 生障碍，机体血糖降低，机体供能不足。
图7中毒组大鼠海马胀亡神经 元（×10000）：胞体明显肿 胀，线粒体肿胀，嵴模糊，胞 浆明显空泡化。
一、肝细胞死亡
毒性机制：
①毒物产生自由基 肝细胞膜脂质过氧化 通透性增加 细胞死亡
②毒物/代谢产物与生物大分子共价结合
③毒物损伤线粒体 影响细胞呼吸链中酶蛋白的合成，细 胞内呼吸停止 细胞死亡
④毒物致使细胞骨架损伤 细胞膜通透性改变 钙稳态失调 肝细胞死亡
三、胆汁淤积
毒性机制： ①损伤肝细胞膜的功能 ②胆管壁上皮细胞通透性降低，使胆汁流降低，发生胆汁淤积 ③化学物在胆管内沉淀，胆栓形成，阻塞胆管，胆汁排泄障碍，胆汁
淤积。
四、肝窦状隙损害
毒性机制： ①毒物导致肝窦扩张，窦状隙阻塞，导致肝脏充血 ②毒物对窦状隙上皮细胞壁进行性损害，导致其屏障功能丧失，肝窦
二、常见的肝毒物
1.体质依赖性肝毒物
主要为药物 特点： 特异体质，无剂量依赖性，不能复制动物模型
2. 真性肝毒物
特点：剂量-反应（效应）关系，能复制动物模型 直接肝毒物：CCl4、氯仿 间接肝毒物：黄曲霉毒素、乙醇
人类肝脏蛋白质组学（HLPP）
DNA 遗传信息载体
RNA
蛋白质 功能执行体
对肝损伤不敏 感，对肝外细 胞损伤敏感：
肌酐磷酸激酶
活性降低反映 肝细胞损伤：
胆碱酯酶
（二）肝脏排泄功能检测 1. 血清磺溴酚钠（BSP）排泄试验 2. 靛青绿（ICG）试验
（三）肝脏化学组成成分改变的检测
1.甘油三酯：肝脏脂肪变性的常规指标 2.葡萄糖 6磷酸酶（G-6-P）：与内质网完整性有关 3.肝胶原（羟脯氨酸）：肝脏纤维化的指标 4.脂质过氧化物（丙二醛）：肝脏被氧化损伤的程度
间隙充血，出现紫癜性肝炎。
五、肝纤维化与肝硬化
表现：广泛的纤维组织蓄积 特点：致命性和不可逆性 毒性机制：
①肝细胞坏死后，细胞被分解、吸收，成纤维细胞增 生，合成胶原增多，胶原沉积形成纤维化
②激活Ito细胞，胶原合成增多 ③肝星形细胞被活化，导致细胞外基质合成增多，收
缩力增强，纤维化介质分泌。
2.脂肪代谢障碍 3. 清蛋白合成障碍 4.氨基酸代谢障碍
（二）化学毒物解毒功能障碍
二、凝血功能障碍 1. 凝血因子合成减少 2. 清除纤溶酶能力降低，纤溶亢进 3. 抗纤溶酶活性减少
三、免疫功能障碍
（一）病原微生物感染
库普弗细胞吞噬能力下降
（二）肠源性内毒素侵害
肠源性内毒素血症
生理生化特性
肝的基本单位：
肝小叶：
肝腺泡：带氧浓度、胆盐、酶分布及活性不同
Ⅰ带
Ⅱ带
Ⅲ带
肝腺泡
Ⅰ带
Ⅱ带
Ⅲ带
氧浓度较高 富含线粒体 谷胱甘肽
处于中间状态
氧浓度较低
细胞色素 P450含量 高
（二）肝脏细胞 （三）肝脏生理生化功能 1. 分泌胆汁，促进脂肪和脂质的消化和吸收 2. 具有内分泌作用，合成清蛋白、纤维蛋白原、 凝血酶原等蛋白 3. 物质和能量的代谢 4. 解毒和吞噬防御功能 5. 造血功能
第四节 化学性肝损伤的检测与评价
体内试验（整体动物试验） 血清酶学检测
第一组
第二组
第三组
第四组
活性升高反映 胆汁淤积型肝 损伤：
碱性磷酸酶 5’-核苷酸酶
γ-谷氨酰转肽酶
活性升高反映 细胞毒性肝损 伤:
谷草转氨酶 乳酸脱氢酶 苹果酸脱氢酶 谷丙转氨酶 谷氨酸脱氢酶
肝脏毒理学北京肝 病专科医院(ppt)
（优选）肝脏毒理学北京肝病专科医院
以往脂肪肝、酒精肝常见于发达国家，此病在我国的 患病率迅速攀升，与近些年我国人民生活水平的提高， 饮食结构中高脂、高糖的大量摄入有极大关系。
肝病是一种几乎肆虐了大半个地球的人类公敌。我国 和大多数亚洲国家一样是个肝脏病多发国，有超过1 亿人患肝病。目前，全球仍以每年新增肝炎病患者约 5000万人的速度递增。其中我国一年约有2000万人新 感染上各类肝病，全国一年所花费的防治经费高达1 千亿元以上。