血、血管梗阻性继发症状。
HbSHbS 镰状细胞病 HbAHbS 镰形细胞性状 HbAHbA 正常人
5`-ζ -ψζ -ψα 1 - ψ α2 -α2 -α1-θ - 3`
β珠蛋白Gene簇
6个基因，定位——11p15
5`-ψβ2 -ε- Gγ- Aγ-ψβ1 -δ -β -3`
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珠蛋白基因簇
16p13.33-p13.11
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珠蛋白基因簇:
11ｐ15.5
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第一节 血红蛋白概述 ----Hb的组成、结构及类型
一 正常Hb的组成
是一种结合蛋白： 血红素 ＋ 珠蛋白
（Heme) (globin) • 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红
素组成的。
• ４个Hb单体 → 一个球形四聚体
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二 血红蛋白的结构
• 血红蛋白的一、 二级结构： 氨基酸排列顺序 及多肽链螺旋
由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常 Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾
病统称血红蛋白病
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血红蛋白病分类
• 异常Hb病： 基因突变导致珠蛋白结构改变 例如：镰状细胞贫血
• 地中海贫血： 基因突变导致珠蛋白肽链合成缺乏 或合成量异常 如α、β地贫
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异常血红蛋白病
• 原因： 1）红细胞取材方便，来源丰富 2）血红蛋白浓度高，不需纯化 3）网织红细胞含有α、β珠蛋白mRNA，便于克隆其cDNA 4）血红蛋白异常引起的疾病种类很多
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人类疾病的分子遗传学 —血红蛋白病
第一节 血红蛋白概述 第二节 血红蛋白基因 第三节 Hb病的类型和分子基础
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由于珠蛋白基因突变导致珠蛋白肽链结构异常， 如有临床表现者称为异常血红蛋白病。
主要类型： （1）镰状细胞病 （2）不稳定血红蛋白病 （3）血红蛋白M病 （4）氧亲和力改变的血红蛋白病
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一、镰 状 细 胞 病
遗传方式：AR
形成原因：
链第6位谷氨酸被缬氨酸取代，形成Hb S。在缺 氧情况下，HbS聚合形成长棒状聚合物，使细胞 镰变变形能力低引起血粘度增高，导致溶血、贫
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二、Hb发育演变与遗传控制
Hb发育演变
⑴ 胚胎早期先合成和→Hb GowerⅠ（ 2 2 ） 同时或稍后合成和→Hb GowerⅡ （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ）
⑵ 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主（ 2 2 ）。
⑶ 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（ 2 2 ）。
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珠蛋白基因表达特点
• 发育阶段特异性
5’——3’顺次表达、关闭
• 合成场所特异性
卵黄囊、胎肝、骨髓
• 表达数量协调性
类α、类β链维持1：1的比例 总之，珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精 确的协调性
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第三节 Hb病的类型和分子基 础
人类珠蛋白基因的组织特异性强，仅在RBC 及前体中 才有大量表达。
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α珠蛋白基因结构
1
31
32
β珠蛋白基因结构
99
100
141
1 30 31
104
105 146
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珠蛋白基因表达
E1
E2
5`——
Transcription
E3 ------3`
Processing
5`-Cap---Translation
--polyAAAAA mRNA
• 类α链：（α、 ζ ） 141个氨基酸
• 类β链:（β、δ、γ、 ε）146个氨基酸
血红蛋白α链， α螺旋结构。
血红蛋白 β链
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二 血红蛋白的结构
三级结构
四级结构
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三 血红蛋白的类型
< 成人Hb ：Hb A 22 97～98%
<
Hb A2 22 2～3 %
< 胎儿Hb： Hb F 2 2 α2Gγ2 α2Aγ2
α地贫（基因型，临床症状，分子基础） β地贫（基因型，临床症状，分子基础）
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分子病 Molecular disease
Gene突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引 起机体功能障碍的一类疾病，称为分子病。
1949年Pauling L对镰状细胞贫血病患者的血红蛋白HbS电 泳分析，推论其泳动异常是分子结构改变所致，从而提 出分子病的概念。
< 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 ζ2Gγ2 ζ2Aγ2
(妊娠12周内) Hb Gower Ⅱ 22
Hb Portland 22
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血红蛋白类型
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第二节 血红蛋白基因
珠蛋白基因特点 排列紧密，有共同起源，含有假基因
α珠蛋白Gene 簇 16p13
7个基因，定位于——
非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、 IVS2）
α珠蛋白基因：
IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。
β珠蛋白基因：
IVS1含130bp，位于30和31密码之间，
IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。
人类疾病的分子遗传学: 血红蛋白病
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1
内容提示
• 分子病（molehemoglobinpathy） • 血红蛋白类型（HbF, HbA2 ,HbA)及发育变化 • 遗传控制：类α链 （排列、定位）
类β链 （排列、定位） • 异常血红蛋白病及分子基础 • 地中海贫血：
分子病的种类：依据蛋白质功能可将其分为
1、运输蛋白病 2、凝血及抗凝因子缺乏症 3、免疫球蛋白病 4、膜转运蛋白病 5、受体蛋白病 6、胶原蛋白病
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• 血红蛋白病Hemoglobinopathy： 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的疾病。
• 是常见的遗传病之一，从分子结构到发病机理研究 • 的均较清楚，是研究人类分子病的最好模型。
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基因
2
Hb发育遗传控制
1 2 1
G A 1
转录
翻译
珠蛋白链
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠ GowerⅡ Portland F Ａ２ Ａ
Hb类 型
胚胎Hb 胎儿Hb 成人Hb
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三、α、β珠蛋白基因结构及表达
基因结构: