６ ］ 细胞相互作用的结果 ［ 。在乳腺癌中， 巨噬细胞通常存在于
破裂的基底膜上和恶性肿瘤侵袭的前沿。注射肺癌细胞株 Ｈ Ａ Ｒ Ａ－ Ｂ进入小鼠左心室后， 运用氯膦酸盐脂质体清除外 周血或肿瘤组织中的巨噬细胞显著降低了骨转移以及肌转
［ ４ ， ６ ］ 、 Ｔ Ｇ Ｆ－ 。这些趋化因子主要由肿瘤细胞或肿瘤中 α β等 基质细胞分泌。
除趋化因子外， 尚有一些细胞因子（ 肿瘤细胞或基质细
㊀基金项目： 国家自然科学基金（ Ｎ ｏ ． ８ １ ４ ７ ３ ２ ３ ０ ）
㊀作者简介： 李佳妮， 女， 研究方向： 肿瘤药理学研究和肿瘤发病机制研究， Ｅ－ ｍ ａ ｉ ｌ ： ８ ２ ６ ４ ０ １ ９ ５ ０ ＠ｑ ｑ ． ｃ ｏ ｍ ㊀通信作者： 杨勇， 男， 教授， 博士生导师， 研究方向： 肿瘤发病机制及个体化治疗新策略的研究， Ｔ ｅ ｌ ： １ ３ ９ １ ３ ９ ６ ３ ０ ４ ７ ， Ｅ－ ｍ ａ ｉ ｌ ： ｖ ａ ｌ ｉ ａ ｎ ｔ ｙ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
１ ９ ］ 多种蛋白参与到巨噬细胞表型转化的调控中 ［ 。
在巨噬细胞表型转化中， Ｎ Ｆ－ Ｂ 、 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ 、 Ｉ Ｒ Ｆ及 Ｓ Ｏ Ｃ Ｓ家 κ
２ ０ ］ 。能够诱导巨噬细胞 Ｍ １表型的 族蛋白发挥了核心作用 ［
Ｌ Ｐ Ｓ 作用于 Ｔ Ｌ Ｒ ４ ， 激活 Ｉ Ｒ Ａ Ｋ １ ／ Ｔ Ｒ Ａ Ｆ ６ ／ Ｎ Ｆ－ Ｂ （ ｐ ６ ５ ／ ｐ ５ ０ ） 信 κ 号通路， 从而启动 Ｔ Ｎ Ｆ－ 、 Ｉ Ｌ－ ６ 、 Ｓ Ｏ Ｃ Ｓ ３等促炎因子基因转 α
６ ］ Ｍ ２表型特 征 的 Ｔ Ａ Ｍ， 促 进 巨 噬 细 胞 的 存 活 和 分 裂［ 。此
Ｔ Ａ Ｍ 不仅来源于循环单核细胞， 还可来源于卵黄囊， 胚胎 外，
７ ］ 干细胞及造血干细胞 ［ 。研究表明， 在某些情况下荷瘤小鼠
Ａ Ｍ 的主要特点， 分别从 Ｔ Ａ Ｍ 的来源、 分化、 维持 本文围绕 Ｔ 肿瘤微环境的作用、 分子信号转导机制， 创新药物设计等方 面介绍 Ｔ Ａ Ｍ 的性质与功能， 并为未来开发以 Ｔ Ａ Ｍ 为靶点的 新型抗肿瘤药提供一些建议。 １ ㊀Ｔ Ａ Ｍ 的来源 早期研究表明， 循环单核细胞受到包括趋化因子（ Ｃ Ｃ Ｌ ） 在内的多种分子刺激被募集到肿瘤组织中并与肿瘤产生的
药学研究·Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ６Ｖｏ ｌ ． ３ ５ ， Ｎ ｏ ． ４
·２ ３ ７ ·
肿瘤相关巨噬细胞的研究进展和临床应用
李佳妮， 王卓， 孙瑞， 杨勇
（ 中国药科大学药物科学研究院新药安全评价研究中心， 江苏 南京 ２ １ １ １ ９ ８ ） 摘要： 浸润在肿瘤细胞周围的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（ Ｔ Ａ Ｍ） 。肿瘤相关巨噬细胞能够促进肿瘤发 生、 侵袭与转移、 及抑制机体抗肿瘤免疫等。肿瘤相关巨噬细胞的数量在一定程度上可作为判断肿瘤患者预后的 指标。目前， 已有一些针对肿瘤相关巨噬细胞实现抗肿瘤作用的新药在临床投入使用。 关键词： 肿瘤相关巨噬细胞； 肿瘤微环境； 分子机制； 临床应用 中图分类号： Ｒ ７ ３ ０ ． ３ ㊀文献标识码： Ａ ㊀文章编号： ２ ０ ９ ５－ ５ ３ ７ ５ （ ２ ０ １ ６ ） ０ ４－ ０ ２ ３ ７－ ０ ０ ３ ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． １ ３ ５ ０ ６ ／ ｊ ． ｃ ｎ ｋ ｉ ． ｊ ｐ ｒ ． ２ ０ １ ６ ． ０ ４ ． ０ １ ４
［ １ ４ ］
促进 Ｉ Ｒ Ｆ ５的表达， 促进炎症。对于 Ｓ Ｏ Ｃ Ｓ １发挥促炎还是抑 炎作用， 目前尚无定论。促进 Ｍ ２表型分化的 Ｉ Ｌ－ ４ 、 Ｉ Ｌ－ １ ３ 分别作用于相应的受体， 激活 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ ６完成 Ｍ ２巨噬细胞的抑
２ ０ ］ 炎表型分化 ［ 。促炎与抑炎分子之间存在相互调控的关系
肿瘤发生。 ３ ㊀Ｔ Ａ Ｍ 促进新血管生成 肿瘤从良性转化为恶性的显著特点之一是新血管生成 增多。新血管生成是一个复杂的过程， 需要多种细胞相互作
７ ］ 用［ 。单核吞噬细胞系（ 特别是巨噬细胞） 在新血管生成中 １ ， １ ２ ］ 发挥了重要作用 ［ 。首先， 肿瘤微环境中的细胞因子介导
６ ㊀Ｔ Ａ Ｍ 表型转化的分子机制
５ ］ ［ １ ］ Ａ Ｍ［ 。最初只鉴定出 Ｃ Ｃ Ｌ ２ ， 后 细胞因子作用， 分化成 Ｔ
及肿瘤患者的 Ｔ Ａ Ｍ 来源于造血干细胞和具有特殊表型的脾
７ ］ 脏前体细胞 ［ 。因此， 循环单核细胞并不是 Ｔ Ａ Ｍ 的唯一来
源， 在某些特定条件下， 特殊的免疫细胞亚群或干细胞也能 Ａ Ｍ。由此可见， 深入探究 Ｔ Ａ Ｍ 的细胞来 浸润肿瘤， 分化为 Ｔ Ａ Ｍ 的生 源， 以及在不同条件下的细胞分化与转归对阐明 Ｔ 物学本质以及开发针对 Ｔ Ａ Ｍ 的抗肿瘤新药具有重要意义。 ２ ㊀Ｔ Ａ Ｍ 介导的炎症促进肿瘤发生 慢性炎症能够显著增加肿瘤的发病率。由幽门螺旋杆 菌感染引起的萎缩性胃炎会显著增加患胃癌的概率。感染 乙型， 丙型肝炎病毒的患者患肝细胞癌的概率远高于非感染
· ·２ ３ ８ 癌模型是让小鼠接触化学致癌剂偶氮甲烷（ Ａ Ｏ Ｍ） 以及促炎
１ ０ ］ 剂右旋葡聚糖硫酸钠（ Ｄ Ｓ Ｓ ） 致癌 ［ 。Ａ Ｏ Ｍ 引发结肠上皮细
药学研究·Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ２ ０ １ ６Ｖ ｏ ｌ ． ３ ５ ， Ｎ ｏ ． ４ ｐ Ｇ激活 Ｔ Ｌ Ｒ ４信号通路， 同时 Ｉ Ｌ－ １ ０抗体阻断 Ｉ Ｌ－ 伤力。Ｃ １ ０ 的免疫抑制作用。在大多数肿瘤中， 免疫抑制创造了一种 促进肿瘤生长的微环境。虽然 Ｔ Ａ Ｍ 以及类似的抑制性细胞 如骨髓来源抑制性细胞和肿瘤相关树突状细胞介导免疫抑 制的机制尚不清楚， 但是目前已确定免疫抑制的机制主要是 Ｌ－ １ ２ 、 Ｉ Ｌ－ １ ８ ， 同时 Ｔ Ｌ Ｒ ｓ 激活免疫的细胞因子受到下调， 如Ｉ
） 。 （ 见图 １
。
另外， 肿瘤微环境中的低氧状态也能够引发 Ｔ Ａ Ｍ 促进 新血管生成。研究表明， 多数巨噬细胞聚集在肿瘤缺氧坏死
１ ５ ］ 的区域 ［ 。巨噬细胞通过趋化因子（ 特别是 Ｃ Ｃ Ｌ ２ ） 以及内
皮素（ ｅ ｎ ｄ ｏ ｔ ｈ ｅ ｌ ｉ ｎ ｓ ） 被招募， 到达低氧区域后表达低氧诱导因 （ Ｈ Ｉ Ｆ－α ） 。Ｈ Ｉ Ｆ－α促进与新血管生成有关的基因表 子α Ｅ Ｇ Ｆ 。 达， 其中包括 Ｖ ４ ㊀Ｔ Ａ Ｍ 促进肿瘤的侵袭与转移 大量研究表明肿瘤的侵袭和转移是肿瘤微环境与肿瘤
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｍ ａ ｃ ｒ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｅｗ ｈ ｉ ｃ ｈｓ ｕ ｒ ｒ ｏ ｕ ｎ ｄ ｓ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｉ ｓ ｔ ｅ ｒ ｍ ｅ ｄｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｍ ａ ｃ ｒ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｅ （ Ｔ Ａ Ｍ） ． Ｔ Ａ Ｍｔ ａ ｋ ｅ ｓ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ， ｉ ｎ ｖ ａ ｓ ｉ ｏ ｎ ， ｍ ｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ ｄｓ ｕ ｐ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎｏ ｆ ａ ｎ ｔ ｉ － ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｉ ｍ ｍ ｕ ｎ ｅ ｒ ｅ ｓ ｐ ｏ ｎ ｓ ｅ ． Ｔ ｈ ｅ ａ ｍ ｏ ｕ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｔ Ａ Ｍ， ｔ ｏ ａ ｃ ｅ ｒ ｔ ａ ｉ ｎｄ ｅ ｇ ｒ ｅ ｅ ， ｃ ａ ｎｐ ｒ ｅ ｄ ｉ ｃ ｔｔ ｈ ｅｐ ｒ ｏ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓｏ ｆｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ． Ｓ ｏｆ ａ ｒ ， ｓ ｏ ｍ ｅｎ ｅ ｗｍ ｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅｈ ａ ｄｂ ｅ ｅ ｎｕ ｓ ｅ ｄｉ ｎｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｉ ｎ ｇＴ Ａ Ｍ． Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ ： Ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｍ ａ ｃ ｒ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｅ ； Ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｅ ｎ ｖ ｉ ｒ ｏ ｎ ｍ ｅ ｎ ｔ ； Ｍ ｏ ｌ ｅ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ； Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ａ ｐ ｐ ｌ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ㊀㊀肿瘤相关巨噬细胞 （ Ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｍ ａ ｃ ｒ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｅ ， 简称 Ｔ Ａ Ｍ） 是泛指在肿瘤发生过程中浸润于肿瘤并影响其发展转
Ｃ Ｓ Ｆ可促进荷瘤小鼠肿瘤中新血管生成以及加速肿瘤恶化。 在移植瘤小鼠模型中运用氯膦酸盐脂质体清除 Ｔ Ａ Ｍ， 能够显 著降低肿瘤恶变程度并且减少新血管生成。以上研究有力 证明肿瘤的恶变速度与 Ｔ Ａ Ｍ 介导的新血管生成关系密切。 Ｔ Ａ Ｍ 产生的 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ 、 Ｅ Ｇ Ｆ 、 Ｃ Ｃ Ｌ １ ８ 、 Ｃ Ｃ Ｌ ２ 、 Ｃ Ｘ Ｃ Ｌ １ ２等分子 其次， 也能够显著增加肿瘤中新血管生成
１ ８ ］ 信号通路被抑制 ［ 。
胞发生基 因 突 变 需 要 Ｄ Ｓ Ｓ导 致 的 慢 性 炎 症。促 炎 因 子 如 Ｔ Ｎ Ｆ－ Ｆ－κ Ｂ信号通路， α激活上皮细胞及巨噬细胞中的 Ｎ 从而促进上皮细胞分裂以及炎症反应。研究表明在上述的 临床病例以及动物模型中， 介导炎癌转化过程最重要的免疫
１ １ ］ 。因此， Ｔ Ａ Ｍ 介导的炎症能够促进 细胞亚群是巨噬细胞 ［
２ １ ］ 录翻译， 促进炎症反应 ［ 。另有研究证明 Ｓ Ｏ Ｃ Ｓ ３通过 Ｊ Ａ Ｋ／ ２ ２ ］ 。同样， Ｉ Ｆ Ｎ－γ激活 Ｓ Ｔ Ａ Ｔ １ ， Ｓ Ｔ Ａ Ｔ通路达到抑炎的目的 ［
Ｔ Ａ Ｍ 促新血管生成， 如其中最重要的 Ｃ Ｓ Ｆ 。研究表明， 在人