(niacin),纤维酸类,雌二醇,他汀类。
烟酸是最常用最有效的药物,其代表药物为N-i aspan,可抑制肝脏对Apo -AI 的清除,促进C H 的逆转运,因此能提高血HDL -C H (25%~30%),Apo -AI,HDL2,HDL3水平,降低TG 及LDL,此药安全性好,副作用少,能够被患者较好耐受,也适用于II 型糖尿病患者。
纤维酸主要通过促进Apo -AI,AII 基因表达来提高血浆HDL 浓度;同时,它还可以减轻静脉壁炎症反应,抑制血栓形成。
临床实践表明gemfibrozil,bezafibrate 及fenofibrate 可以有效缓解高脂血症及II 型糖尿病患者动脉硬化进展,gemfibrozil 尤其适用于低HDL 正常TG 及LDL 患者[14]。
雌二醇促进Apo -AI 基因的转录,因而刺激Apo -AI 的合成,故理论上其与烟酸、纤维酸合用效果更好,但目前尚未用之于临床。
他汀类(Lovastatin,Pravastatin 及Simvastatin)已广泛用于治疗高脂血症,但提高HDL 效果不如前述药物,因此,临床提倡与前述药物联合应用[15]。
4.3 基因疗法 将人Apo -AI,Apo -AIV,Apo -E,LC AT,LPL,SR -BI 基因注入转基因小鼠,可使HDL -C 浓度明显增高,缓解高脂血症;导入CETP 的反义寡聚核苷酸(ODNS),可通过降低LDL 及VLDL 、增高HDL -C 水平,对AS 的发生产生抑制作用。
应用基因疗法提高HDL 治疗高脂血症将是本世纪重点研究课题,而且将由动物实验过度到临床[16,17]。
参 考 文 献01 Colvi n PL,Parks J S.Curr Opin Lipidol,1999,10(4):309-314.02 Kerry -Anne R,Moira AC,Philip J.Atherosclerosi s,1999,145(2):227-238.03 Phillips MC,Gillotte KL,Haynes MP et al .Atherosclerosis,1998,137:13-17.04 Silver D L,Jiang XC,Arai T,et al .Ann NY Acad Sci,2000,902:103-111.05 Moes trup SK,Kozyraki R.Curr Opin Lipi dol,2000,11(2):133-140.06 Kas hyap ML.Am J Cardiol,1998,82:42-48.07 Hargruve G M ,Junc o A,Wong NC.J Mol Endocrinol,1999,22(2):103-111.08 Chen Hua,Yu Qing -Sheng,Guo Zhao -Gui,et al .Ac ta Physi ol Scand,2000,52(1).81-84.09 Boden WE,Pearson TA.Am J Cardiol,2000,85(5):645-650.10 Saffer RS,Cornell MO.Pos tgrad Med,2000,108(7):87-90.11 Bowen PH,Guyton JR.Curr Atheroscler Rep,2000,2(1):58-63.12 De Lorimier AA.Am J Surg,2000,180(5):357-361.13 Tavintharan S,Kashyap ML.Curr Atheroscler Rep,2001,3(1):74-82.14 Fruchart JC,Staels B,Duriez P,et al .Curr Atheroscler Rep,2001,3(1):83-92.15 Stei n EA.Curr Atheroscler Rep,2000,2(1):11-13.16 Rader DJ,Tie tge UJ.Curr Atheroscler Rep,1999,1(1):58-69.17 Ka washiri M,Maugeais C,Rader DJ,e t al .Curr Atheroscler Rep,2000,2(5):363-372.过氧化物酶体增殖物激活受体研究的新进展X刘美莲 综述 宋惠萍 审校(中南大学湘雅医学院生物化学教研室,湖南长沙410078)摘要:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一种核内受体转录因子,具有多种生物学效应。
除能调节脂肪分化和脂代谢外,PPARs,尤其是PPAR C 还能调控细胞因子生成,增强机体对胰岛素的敏感性,具有调节体内糖平衡,控制炎症形成和影响肿瘤生长等作用。
关键词:过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs); PPARs 的配基; 微体; 脂质过氧化作用; PPARr 中图分类号:R34 文献标识码:A 文章编号:1001-1773(2001)05-0413-03过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员[1]。
1990年,PPARs 作为过氧化物酶体增殖的关键分子第一次被发现[2],因具有由过氧化物酶体增殖物激活而得名。
PPARs 具有多种生物学效应,可促进脂肪细胞分化和脂肪生成,增强机体对胰岛素的敏感性[3],调节体内糖平衡,抑制炎症因子生成及炎症形成,影响肿瘤生长,对心血管产生保护效应[4]。
413X 收稿日期:2000-12-06 修回日期:2001-05-09作者简介:刘美莲(1971-),女,湖南人,中南大学湘雅医学院生化教研室讲师,博士,从事糖尿病及并发症的发病机制方面的研究。
第21卷第5期2001年10月国外医学#生理、病理科学与临床分册Foreign M edical Sci ences #Sec tion of Pathophysi ology and Clinical M edici neVol.21 No.5Oct. 20011PPARs的分型与结构PPARs存在三种亚型:PPAR A、PPAR D(也称PPAR B)和PPAR C[5,6]。
它们由不同的基因编码, PPAR A由468个氨基酸残基组成,PPAR D有441个氨基酸残基,而PPAR C有479个氨基酸残基[2]。
PPAR A在肝脏和肾脏中的表达量很高,在脂肪和软骨中的表达量较低[7];PPAR D的表达无组织特异性,在肝脏、脂肪、肾脏和软骨中的表达量均较高;但PPAR C主要在脂肪组织中表达,在肝脏、肾脏和软骨中表达很低[3]。
PPARs的四个功能结构域由六个结构区A-F组成。
¹氨基端结构域由A/B结构区形成。
MAPK可磷酸化此结构域的某些丝氨酸残基,磷酸化能抑制PPAR C的活性,而使PPAR A与配基的亲和力增强,因而增强了PPAR A转录活性。
ºDNA-结合结构域(DNA-binding domain,DBD)由C结构区形成。
PPAR 通过此结构域与DNA上相应的反应元件结合而调节基因转录。
»转录活性调节结构域由D结构区形成。
许多核内因子与此结构域结合后可影响PPAR 的活性。
¼配基结合结构域(ligand-binding,LB D)由E/F结构区形成。
该结构域在从激素信号至转录激活的转导过程中起关键作用。
激素与PPAR C的结合调控了PPAR C分子内氨基端A/B区和羧基端LBD的交流。
2PPARs的配基PPARs的配基(又称激动剂)有两种,生理性配基和药理性配基。
生理性配基有15-脱氧前列腺素J2(15d-PGJ2)、白三烯(LTB4)和不饱和脂肪酸,药理性配基有胰岛素增敏剂噻唑烷酮类化合物(TZDs)和对心血管病有治疗价值的fibrate。
其中,15d-PGJ2和TZDs与PPAR C的结合具有高亲和力,它们是PPAR C 的高效配基。
fibrate和LTB4则是PPAR A的高效配基[8]。
配基与PPARs结合后,可激活PPARs并调节目标基因的转录活性。
3PPAR C活性的调节PPAR C被其特定配基激活后,能调节目标基因的转录活性。
同时,PPAR C活性还受到其他因素调节。
一种使其活性丧失的PPAR C突变体能抑制野生型受体的转录活性,成为PPAR C辅阻遏物的新成员。
PP AR C基因中,配基结合区12号螺旋中高保守的疏水氨基酸残基(亮氨酸468)和看家氨基酸(谷氨酸471)都突变成丙氨酸后,突变体仍能与配基和DNA结合。
但由于募集辅激活物(cAMP-应答元件结合蛋白-结合蛋白和类固醇受体辅激活物-1)能力减弱,且PPAR C突变体加快了辅阻遏物(视黄酸、甲状腺素受体和核内辅阻遏物)的募集,使PPAR C的转录活性明显降低,从而封锁TZDs诱导的分化[4]。
PPAR C作用蛋白(PRIP)是一种由13个外显子编码的含2068个氨基酸残基的核内蛋白。
它与PPAR C,RXR A复合物结合后,增强PPAR C和RXR A 复合物的转录活性。
PRIP的氨基端LXXLL序列(氨基酸892-896)保证了它与PPAR C的相互作用,切除786-1132氨基酸残基的PRIP成了PPAR C的功能抑制剂。
但另一个LXXLL序列(氨基酸1496-1500)不能与PPAR C结合。
PRIP在酵母中充当了PPAR C的强辅激活物。
PRIP的mRNA在成年小鼠的许多组织中都有表达,也增强了哺乳动物中PPAR C和RXRa的转录活性[1]。
CCAAT/增强子-结合蛋白A(C/EB P A)在脂肪生成过程中具有多种作用,C/EBP A和PPAR C之间存在交叉调节。
缺乏C/EBP A的小鼠脂肪组织呈现发育缺陷,脂肪积累减少,不能诱导内源性PPAR C表达。
这些细胞同时表现出缺乏由胰岛素激活的葡萄糖转运,并降低胰岛素受体和胰岛素受体底物-1(IRS-1)的基因表达和蛋白磷酸化。
提示C/EBP A对PPAR C 的调节在维持脂肪细胞分化中起重要作用[5]。
4PP ARs的细胞效应PPAR A在调节过氧化物酶增殖物反应基因转录活性和肝脏过氧化物酶增生中起重要作用。
被f-i brate激活的PPAR A可介导载脂蛋白apoA-1表达。
活化的PPAR A促进脂蛋白脂肪酶合成,使C M和VLDL合成减少。
在肝脏和肾脏组织B-和X-氧化途径中,几种起关键作用的酶的基因启动子中含过氧化物酶增殖物反应元件(PPRE),故其转录均受PPAR A调控。
PPAR A与配基结合后,可调节另外一些基因转录,导致脂肪酸,甘油三脂和极低密度脂蛋白合成减少。
PPAR A激活剂可抑制内皮细胞炎症[2]。