药剂学——药物制剂稳定性
要点：
1.药物稳定性的相关概念
2.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
3.药物稳定性试验方法
补充：药品质量特性
药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。
1.有效性（效应程度）
我国——痊愈、显效、有效
国际——完全缓解、部分缓解、稳定
2.安全性
3.稳定性——物理、化学、生物学（微生物污染）
4.均一性
一、基本概念
1.药物制剂的稳定性
①化学：水解、氧化（含量、效价、色泽变化）
②物理：混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变（质量下降，引起化学、生物变化）
③生物：微生物污染发霉腐败分解
2.药物制剂稳定性研究的基本任务
考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素，并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施、预测药物制剂的有效期。
3.药物制剂稳定性的化学动力学基础
首要问题：浓度对反应速度的影响！
C=C0-kt 零级反应：速度与浓度无关
C：经过t时间后反应物的浓度
C0：起始浓度
t：时间
k：反应速度常数
4.温度对反应速率的影响
反应温度越高，药物的降解速度也就越快
Arrhenius方程：稳定性预测理论依据
K=Ae-E/RT
lgK=-E/2.303RT+lgA
K：反应速度常数R：摩尔气体常数
A:频率因子E：活化能T：绝对温度
5.药物稳定性的预测
lgK=-E/2.303RT+lgA
根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数（k25）。
由k25可求出分解10%所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
目的：预试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。
二、化学降解途径
1.水解（酸碱催化，反应加速）
①酯类（内酯）：酯键→醇＋酸
盐酸普鲁卡因、硫酸阿托品
②酰胺类（内酰胺）：酰胺→酸＋胺
青霉素、头孢、氯霉素、巴比妥
酯类酰胺易水解
卡因脱贫青绿梅
2.氧化
①酚类（酚羟基）：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠
②烯醇类：VC
③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类
酚类烯醇易氧化
C
省吧费水吃维
随堂练习
A1型题：酚类药物易产生
A.水解反应
B.氧化反应
C.聚合反应
D.变旋反应
E.差向异构
『正确答案』B
维生素C降解的主要途径?
QIAN降解口诀！
酯类酰胺易水解
卡因脱贫青绿梅
酚类烯醇易氧化
省吧费水吃维C
盐酸普鲁卡因在水溶液中易发生降解，降解的过程，首先会在酯键处断开，生成有色物质。
同时在一定条件下又能发生脱羧反应，生成有毒的苯胺。
盐酸普鲁卡因在溶液中发生的第一步降解反应是
A.水解
B.聚合
C.异构化
D.氧化
E.脱羧
『正确答案』A
三、影响药物制剂降解的因素
1.处方因素
pH（H＋、OH－催化水解）、广义酸碱催化（缓冲剂）、溶剂（牛黄胆酸钠+乙醇）、离子强度（无机盐，相同电荷增加降解）、表面活性剂（胶束屏障，吐温80使V D稳定性下降）、基质或赋形剂（乙酰水杨酸使用滑石粉）
2.外界因素
温度、光线、空气/氧、金属离子、湿度和水分（CRH小易吸湿）、包装材料
QIAN酸碱盐用三季
温室光氧金宝财
四、药物制剂稳定化方法
1.控制温度：抗生素、生物制品－无菌操作、冷冻干燥
2.调节pH
3.改变溶剂
4.控制水分及湿度：干法制粒
5.遮光：包合、微囊、棕瓶黑纸避光
6.驱逐氧气：配液煮沸、通CO2/N2，真空包装
7.加入抗氧剂/金属离子络合剂
——防止氧化的措施
常用抗氧化剂
①水溶性
焦亚硫酸钠/亚硫酸氢钠
亚硫酸钠/硫代硫酸钠
②油溶性
叔丁基对羟基茴香醚（BHA）/二叔丁基对甲酚（BHT）/VE
③金属离子络合剂：EDTA－2Na
④协同抗氧：酒石酸、枸橼酸、磷酸
五、药物制剂稳定化的其他方法
1.改进剂型与生产工艺
2.制成衍生物
盐类、酯类、酰胺类，前体药物
六、药物稳定性试验方法
1.影响因素试验（强化试验）
高温、高湿、强光，10天→筛选工艺、选择包材、确定贮存条件
2.加速试验——含量降低与分解速度有关，预测有效期
常规试验法：40℃、RH75%、6个月，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。
经典恒温法
3.长期试验（留样观察法）
接近实际贮存条件下贮藏，1-2-3年，确定有效期！
药品有效期
半衰期（药物降解50%所需的时间）
有效期（药物降解10%所需的时间）
——药品被批准使用的期限
七、稳定性重点考察项目——再回首！
原料药及主要剂型——性状、含量、有关物质
随堂练习
A1：关于药品稳定性的正确叙述是
A.盐酸普鲁卡因溶液的稳定性受湿度和水分影响，与pH值无关
B.药物的降解速度与离子强度无关
C.固体制剂的稳定性和赋形剂无关
D.药物的降解速度与溶剂无关
E.零级反应的反应速度与反应物浓度无关
『正确答案』E
A.药物异构化、混悬剂结晶生长、片剂溶出速度改变
B.药物水解、结晶生长、颗粒结块
C.药物氧化、颗粒结块、溶出速度改变
D.药物溶解、乳液分层、片剂崩解度改变
E.药物水解、药物氧化、药物异构化
1.均属于药物制剂化学稳定性变化的是
2.均属于药物制剂物理稳定性变化的是
『正确答案』E、D
A1：影响药物制剂稳定性的处方因素是
A.光线
B.湿度
C.广义酸碱
D.空气
E.金属离子
『正确答案』C
A1：影响药物制剂稳定性的环境因素是
A.溶剂
B.pH
C.光线
D.离子强度
E.表面活性剂
『正确答案』C
A1：关于药物氧化降解反应表述正确的是
A.维生素C的氧化降解反应与pH无关
B.维生素E可促进药物氧化降解反应
C.含有酯键、酰胺结构的药物极易氧化
D.金属离子可催化氧化反应
E.药物的氧化反应不受温度影响
『正确答案』D
A1：以下提高药物稳定性的方法错误的是
A.对水溶液不稳定的药物，制成固体制剂
B.为防止药物受环境中的氧气、光线影响，制成微囊、包合物
C.不稳定的药物压片，应采用湿法制粒压片
D.对不稳定的有效成分，制成前体药物
E.对生物制品，制成冻干粉制剂
『正确答案』C
A1：不属于药物稳定性试验方法的是
A.高湿试验
B.加速试验
C.随机试验
D.长期试验
E.高温试验
『正确答案』C。