Lee S. Schwartzberg. Post-ASCO Immunotherapy Highlights
免疫联合治疗（Immune combination therapy）
免疫联合立体定向放疗 （immunotherapy and stereotactic ablative radiotherapy, ISABR）
免疫治疗的发展
传统疗法
• 手术切除
• 化疗
• 放射治疗
发
展
靶向疗法
趋
势
• 小分子靶向药
• 肿瘤靶向单抗
免疫治疗
• 调动机体的免疫系统，增强抗 肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞
肿瘤免疫药物治疗的历史
一代
Ipilimumab (百时美施贵宝)
二代
T-vec(安进)
三代
Pembrolizumab (默克)
Atezolizumab (基因泰克/罗氏)
多种治疗在开发中
Sipuleucel-T (Dendreon，现为威朗
制药)
Blinatumomab (安进)
Nivolumab (百时美施贵宝)
CAR-T (诺华)
Durvalumab (阿斯利康）
三代肿瘤免疫治疗药物
免疫治疗带来治愈的希望
• Five-year overall survival from the CA209-003 study of nivolumab in in NSCLC
DCE-MRI（密度增强磁共振成像） 监测肿瘤和分数血容量(FBV) 计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、 KEF[KTRANS*EF/100]的中位值
收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测
一、遗传学标记
免疫治疗效果预测
• 肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB；tumor mutation load, TML）
平衡
Escape
逃逸
免疫抑制增强
Mark Yarchoan et al. Nature reviews Cancer. 2017
பைடு நூலகம்
免疫平衡影响肿瘤结局
正向调节
清除 Elimilation
树突状细胞抗原提呈 细胞毒性T细胞杀伤 T辅助细胞的活性
NK细胞的活性 其他效应细胞
平衡 Equilibration
• 当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发 生风险增加.
• HIV患者4 • 免疫抑制剂治疗的器官移植患者5
肿瘤
T细胞
1. HWANG WT ET AL. GYNECOL ONCOL. 2012;124:192-198. 2. PAGÈS F ET AL. N ENGL J MED. 2005;353:2654-2666. 3. LOI S ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31:860867. 4. ENGELS EA ET AL. INT J CANCER. 2008;123:187-194. 5. GRULICH AE ET AL. LANCET. 2007;370:59-67.
免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫
肿瘤
未活化T 细胞
检查点
树突状细胞 检查点
免疫检查点, 如CTLA-4, PD-1, LAG3, 和 TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作 用以调控T细胞应答的持续时间和水平.
活化T 细胞
未活化T 细胞
淋巴结
PARDOLL DM. NAT REV CANCER. 2012;12:252-264.
-Enhance T cell function (Tumor infiltrating T, DC vaccine, etc.)
Carl June
Lieping Chen
James Allison
-Target T cell for cancer immunotherpy
-Anti-PD-/PD-L1 antibody -Anti-CTLA-4 -Engineered CAR T cells
CTLA-4抑制剂（CTLA4 inhibitor）
PD-1抑制剂（PD-1 inhibitor）
ipilumimab nivolumab
PD-L1抑制剂（PD-L1 inhibitor） atezolizumab
tremelimumab
pembrolizumab durvalumab
avelumab
OS (%)
100 NSCLC
Median OS (95% CI), mo
80
Overall (N = 129)
9.9 (7.8, 12.4)
60
1 y OS, 42%
40
2 y OS, 24%
20
3 y OS, 18%
5 y OS, 16%
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
No. at Risk
Years
129
负向调节
逃逸 Escape
调节性T细胞 肿瘤相关巨噬细胞 抑制性树突状细胞
髓系抑制性细胞 其他
1. Dunn GP, et al. Nat Immunol. 2002 Nov;3(11):991-8. 2. Blankenstein T et al ( 2012 ) Nature Reviews Cancer 12: 307 – 313
Long-term response
-12 -8 -4 0 4 8 12 16 20 24 30 32 36 40 Weeks
Adapted from Wolchok JD, et al. Clin Cancer Res. 2009
免疫治疗的评价和毒副反应 iRECIST
• 基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECIST for immune-based therapeutics, iRECIST
conjugates, ADCs ）
抗体依赖的细胞毒作用 （ADCC）
补体依赖的 细胞毒作用（CDC）
癌症疫苗作用机制
癌症治疗性抗体作用机制 George J. Weiner. Nature reviews cancer. 2015
免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors）
49
27
20
17
16
3
1
0
Anti-PD-L1
Brahmer, AACR 2017
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
免疫细胞发挥重要作用的临床证据
• 某些类型肿瘤中，免疫细胞 (如T 细胞) 存在，则临床预后较好.1–3
• 晚期少 • 转移征象少 • 生存期延长 • 复发风险下降
肿瘤免疫治疗的热点分析与冷静思考
目录
第一部分 免疫治疗概述 第二部分 肿瘤免疫治疗新进展 第三部分 肿瘤免疫治疗的冷静思考
古代免疫学临床实践
人痘接种 胞衣 痂皮 吹痘
“上医治未病”的理念
中国古代免疫实践的传播
免疫治疗的发展
1900’s
1985
2010’s
William Bradley Coley
Other
CD28
Shp-2 T细胞
Shp-2
PD-1
MHC B7 PD-L1
PD-1 PD-L2
SZNOL M ET AL. J CLIN ONCOL. 2013;31(SUPPL):ABSTRACT CRA9006.
免疫编辑（immunoediting）的三个阶段
Elimination
清除
Equilibration
Steven Rosenberg
-Infection associates with better cancer treatment
-“The Toxins of William B. Coley” tumor vaccine.
-IL-2 therapy -Adoptive cell transfer
Tumor burden
220% 200% 180% 160% 140% 120% 100%
80% 60% 40% 20% 0%
超进展 Hyperprogression
原发性抵抗（耐药） Primary resistance
适应性抵抗（耐药） Adaptive resistance
假性进展 Pseudoprogression 获得性抵抗（耐药） ）Acquired resistance
T细胞在免疫系统检测并 破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1
1. 肿瘤细胞释 放抗原并被 树突状细胞 捕获
肿瘤
树突状细胞
未活化T 细胞
2. 树突状细胞 激活淋巴结 中幼稚T细胞
4. T 细胞通过释放 溶解酶或诱导 凋亡而杀死肿 瘤细胞.
活化T 细胞
淋巴结
3. 活化 T细胞回迁至肿瘤.
May KF Jr et al. In: Prendergast GC, Jaffee EM, eds. Cancer Immunotherapy, 2nd ed. Elsevier; 2013:101-113.
RECIST CR
PR
SD
PD
iRECIST iCR
iPR
iSD
iCPD
iUPD
• 免疫治疗相关的毒副反应（immune-related adverse effects, irAE）
Mazieres J, et al. ASCO 2016 Abstract 9032.
免疫治疗的评价 治疗前后脉管及基因检测
• 释放抗原 • 放疗破坏肿瘤基质，能够增