粉末直接压片法粉末直接压片法就是指不经过制粒过程直接把药物与辅料得混合物进行压片得方法。
其工艺流程如下:药物+辅料→粉碎→过筛→混合→(加润滑剂)混合→压片粉末直接压片法避开了制粒过程,因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定得药物等突出优点,但也存在粉末流动性差、片重差异大,粉末压片容易造成裂片等弱点,致使该工艺得应用受到了一定得限制。
目前广泛应用于粉末直接压片得辅料有:微晶纤维素、无水乳糖、可压性淀粉及聚维酮(PVP-K90D、PVP-K90M)等。
粉末直接药片法还需要有优良得助流剂,常用得有微粉硅胶等。
这些辅料得特点就是流动性、压缩成型性好。
粉末直接压片得应用方法及其注意事项由于粉末直接压片具有较明显得优点,如工艺过程比较简单,不必制粒、干燥,产品崩解或溶出快,成品质量稳定,在国外约有40％得片剂品种已采用这种工艺生产。
一、应用1、用于遇湿、热易变色、分解得药物许多药物对湿、热不稳定,如头孢克肟遇湿、热易发生变色,效价降低;维生素C具有还原性,易被空气氧化,以致颜色变黄、含量下降,特别就是受水分、温度、金属离子等影响时,更易造成药品变质;氨茶碱遇湿、热均易分解、变色,放出强烈氨臭;利福平对湿、热也不稳定,含量下降,溶出度不合格;维生素B1、B2、B6等对湿、热、金属离子均不稳定。
这些药物若采用常规湿法制粒,因在生产过程中,药物与黏合剂中得溶剂接触,并经高温干燥,必会对产品质量有影响。
而采用粉末直接压片工艺,所制得得片剂片面光滑,无裂片与粘冲,片重差异小,崩解时限短,经加速实验、留样观察,片剂各项质量指标均无变化。
2、用于酯类、酰胺类等易水解药物因盐酸甲氯芬酯极易水解,采用常规得湿法制粒工艺,因生产过程中加入黏合剂,含有水分,在干燥得高温条件下,药物分解加快,从而影响药品得质量,不仅降低了药物得含量,而且增加了降解产物,使疗效降低,副作用增加。
而采用粉末直接压片工艺生产,避免了与水得接触,同时可选用引湿性小得辅料,进一步保证药物在贮藏期间得稳定性。
3、用于溶解度较小或疏水性得药物溶解度小得药物得溶出度受其比表面积与药物成品表面性质得影响较大,通过药剂学方法,选用亲水性辅料,经粉末直接压片后,药品崩解后药物直接从粉末中释放出来,分散度增大,溶出加快,相对生物利用度提高。
4、用于低熔点及产生共熔得复方药物环扁桃酯得熔点为50℃～62℃,常规湿法制粒可造成药物熔化而影响质量;盐酸麻黄素与盐酸苯海拉明得复方制剂,湿法制粒干燥时两者可产生共熔,不易烘干。
而采用粉末直接压片工艺,可有效解决以上问题。
二、注意事项1、药物与辅料得性质要相近进行粉末直接压片时,药物与辅料得堆密度、粒度及粒度分布等物理性质要相近,以利于混合均匀,尤其就是规格较小、需测定含量均匀度得药物,必须慎重选择各种辅料。
2、不溶性润滑剂须最后加入用于粉末直接压片得不溶性润滑剂一定要最后加入,即先将原料与其它辅料混合均匀后,再加入不溶性润滑剂,并且要控制好混合时间,否则会严重影响崩解或溶出。
另外,以预胶化淀粉、微晶纤维素等为辅料时,硬脂酸镁得用量如果较多且混合时间较长,片剂有软化现象,所以一般用量应在0、75％以下,而且要对混合时间、转速及强度进行验证。
3、混合后要进行含量测定与常规湿法制粒得生产工艺一样,进行粉末直接压片得各原辅料混合后要进行含量测定,以确保中间产品与成品得质量符合规定标准。
4、小试后须进行充分得试验放大一般情况下,用粉末直接压片工艺压制得不合格片剂不宜返工。
因为返工须将片剂重新粉碎,粉碎后物料得可压性会显着降低,以致不适于进行直接压片。
所以,从小试至大生产,必须进行中试,并经过充分得验证,且中试应采用与以后大生产相同类型得设备,以使确定得参数对大生产有指导作用。
5、微晶纤维素得使用。
片剂硬度与脆碎度不合格时,可以加入微晶纤维素,其用量可高达65％;还可以采用先压成大片,然后破碎成颗粒,再行压片得方法,可得到满意得结果。
6、及时处理压片中得异常情况。
在压片过程中,应按标准操作程序及时取样,观察片剂得外观及测定片重差异、硬度、脆碎度、崩解时间、片厚等质量指标,并观察设备运行情况,出现异常情况应及时报告并采取应急措施,详细记录异常现象与处理结果,进行详细得分析,以确保产品质量。
随着国外新型药用辅料得引入,国内药用辅料新品种得不断开发、上市,压片设备得不断更新、改进、完善,粉末直接压片法在国内得应用必将逐渐增加。
当前,虽然我国得片剂生产仍以湿颗粒压片应用最为广泛,但就是粉末直接压片技术在国内外医药企业中得应用正在渐渐受到关注。
日前,在由中国中医药研究促进会于上海举办得“第三届全国药用新辅料与中药制剂新技术应用研讨会”上,记者就粉末直接压片技术得特点、优势,以及该技术在应用方面需要解决得关键问题,与德国MEGGLE 集团公司得技术经理周鹏进行了交流。
■显著降低生产成本目前,片剂得制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片与冻干法制片等几种方法。
粉末直接压片就是将药物得粉末与适宜得辅料分别过筛并混合后,不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。
由于其工艺过程简单,不必制粒、干燥,节能省时,保护药物稳定性,提高药物溶出度,以及工业自动化程度高等,正越来越多地被各国得医药企业所采用。
有关资料显示,在国外约有40％得片剂品种已采用这种工艺生产。
据周鹏介绍,相对于传统得湿法制粒而言,粉末直接压片技术最为明显得优势在于其经济性。
在传统得湿法制粒中,要考虑黏合剂加入量、颗粒干燥时间、醇制粒过筛时间等因素,生产需要得机器数量多、空间大,且由于有些因素需要依赖经验判断,因此可能造成产品质量不稳定,批次间差异大等。
而直接压片技术最显著得优势就是其降低了设备与运作得成本:其生产工艺简单,无需制粒、过筛、干燥、整粒及中间抽样检测等工序,减少了相应得设备厂房投资以及检验成本与劳动强度,节约时间与能源,且不因工人得经验决定产品得质量,使最终产品质量稳定,批次间差异小,可操作性强,连续生产有保证,尤其适合GMP要求得生产管理。
■大大提高崩解性与溶出度采用粉末直接压片技术生产得片剂具有良好得崩解性能与优异得分散均匀度,因此,目前该技术在一些速释、速崩片中应用较为广泛,国内口崩片得生产已逐渐采用粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术为什么能够提高片剂得崩解性？周鹏解释说,片剂得崩解主要依靠片剂中得崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用促使片剂崩解。
采用粉末直接压片工艺制备得片剂,其崩解剂不同于湿法制粒中得崩解剂,不会由于前期接触水分而降低崩解性能,从而保证了良好得崩解特性。
另外,由于没有进行颗粒压片,片剂崩解后不会形成大团状颗粒,而就是形成比表面积相对较大得细粉,可以较好地分布在体内,提高片剂得分散均匀度,有助于药物得释放、吸收。
研究表明,该技术可以保证药片在不到30秒内崩解完全,目前已有许多分散片得制备采用了粉末直接压片技术。
粉末直接压片技术还有助于提高溶解度小得药物得溶出度。
由于这类药物受其比表面积与药物成品表面性质得影响较大,通过药剂学方法,选用亲水性辅料,经直接压片后,药品崩解后药物直接从粉末中释放出来,分散度增大,溶出加快,相对生物利用度提高。
周鹏介绍说,采用粉末直接压片技术,选用亲水性好得辅料(例如乳糖)作为填充剂,从而在保证片剂迅速崩解得前提下,药物连同乳糖粉末在水中分散均匀,继而乳糖溶解并在药物表面借助范德华力与水形成氢键,从而降低药物得疏水性,有助于提高药物得溶出度。
例如,采用湿法制粒生产得炎痛喜康片60分钟仅溶出52％,而采用粉末直接压片生产得片剂60分钟溶出度可达到90％。
■工艺适应性更强与湿法制粒相比,粉末直接压片技术得优势还在于它避免了加热与水分得影响。
据周鹏介绍,在实际生产中,会遇到某些化学性质不稳定得药物,如易水解得酯类、酰胺类药物,易氧化得酚羟基类药物、维生素C、维生素E等;在湿法制粒中,很多遇热、遇光不稳定得药物在生产过程中会发生水解反应,或在颗粒干燥过程中受热破坏,或由于工艺复杂造成药物见光分解等。
对于这些问题,可考虑采用直接压片工艺加以解决。
由于粉末直接压片工艺简单,无需制粒、干燥,从而可有效地保护主药得稳定性,避免其因为湿法制粒造成得各种不稳定因素,从而保证产品得质量。
在实际生产中,一些熔点较低(60℃左右或低于60℃)得药物,如α－硫辛酸(熔点为60℃),制粒后干燥时由于主药受热融化而造成颗粒很难干燥,从而影响生产;复方制剂百喘朋片中得盐酸麻黄碱与盐酸苯海拉明制得得颗粒在干燥时由于存在低共熔现象,不易烘干。
采用粉末直接压片技术可以解决此类问题。
另外,一些遇水黏性增强、不易制粒或就是引湿性强而不宜长时间在空气中露置得药物,例如多数得中药浸膏,可以采用粉末直接压片技术,避免黏性强与引湿大带来得不利因素,从而得到合格得片剂。
■“组合加工”改善辅料性质周鹏提示,直接压片不同于湿法制粒压片得一个很大差别在于其要求用于压片得物料就是粉末状得细粉,物料可压性与流动性得好坏,将决定最终产品得质量。
由于大多数药物粉末得流动性与可压性都不能满足直接压片得要求,所以选用性能优越得辅料来增加药物得流动性等就就是一个最直接有效得方法。
在直接压片中对辅料得正确选择比湿法制粒更为严格。
但就是,目前,还没有一种传统得辅料兼具直接压片所要求得良好得流动性与优异得压缩性、黏合性,高度得附着性,以及对润滑剂得低敏感度。
常规得淀粉、糊精、糖粉得流动性与可压性都相对较差。
所以,开发适用于粉末直接压片技术得辅料就是一个新课题。
满足上述要求得辅料可通过“组合加工”得方法得到。
据周鹏介绍,由一种易碎得一水乳糖与一种可塑物质(粉末纤维素、微晶纤维素、淀粉)两种成分组成得复合物,如喷雾干燥乳糖(Flowlac-100)、改良乳糖(Tablettose系列)、喷雾干燥乳糖－纤维素预混物(Cellactose),只需要简单得物理混合,并结合主药得性质,进行适当得处方调整,就可满足可压性与流动性(可加入助流剂)得要求,使粉末直接压片变得更为简便。
使用这种“组合加工”得产物与分别单独使用上述两种成分得简单混合物相比,更能提高片剂得硬度。
■压片设备需进一步完善目前,直接压片设备正在不断更新与完善。
周鹏说,企业通过改进饲粉装置、除尘装置,完善预压机构,有助于保证整个直接压片过程得顺利进行。
细粉末得流动性不如颗粒得好,容易在饲粉器中出现空洞或流动时快时慢,造成片重差异,而采用振荡饲粉或强制饲粉装置可以使粉末均匀流入模孔;由于粉末中存在得空气比颗粒中得多,压片时容易产生顶裂,而降低压片速度,或经二次压缩,即第一次为初步压缩,第二次为最终压成药片可解决这一问题,且由于增加了压缩时间,因而利于排出粉末中得空气,减少裂片现象,增加片剂得硬度;另外,因粉末具有飞扬性,在粉末直接压片时,会产生较多得粉尘,有时出现漏粉现象,所以压片机应具备自动密闭加料装置、较好得除尘装置与刮粉器与转台间得严密接合。