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糖尿病的分子机制
1.胰岛素分泌的遗传缺陷
常染色体显性遗传。已发现6个基因与胰岛素分 泌异常有关，其中5个是转录因子
2.胰岛素受体信号异常
重要的信号衔接蛋白。例如，胰岛素受体底物-1 几条关键通路。例如，P I(3)K- PKB、PI(3)K-
PKC、MAPK、Cbl
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T-box转录因子
胰腺
Hlxb9，homeobox gene HB9 Ipf1，insulin promoter factor 1
PTF1-p48，pancreas transcription factor 1
Pbx1，pre-B-cell leukemia transcription factor 1
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第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例
侏儒症
侏儒症（dwarfism）病人大部分是由于生长激素 （growth hormone，GH）缺乏所致，少部分是 由于靶细胞对GH不敏感所致
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侏儒症部分代表性分子异常
类型
I 型垂体性 侏儒症
II型垂体性 侏儒症
III 型 垂 体 性 侏儒症
接头蛋白、GTP结合蛋白、转录因 子、细胞骨架蛋白等
活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降
细胞效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节
因子、核酸和蛋白质合成体系分 子、细胞存活与凋亡调节和效应 分子、离子通道
活性升高或降低、细胞内定位改变 、相互作用分子变化、调节方式变 化、稳定性增强或下降
肾上腺 性腺
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SF-1（steroidogenic factor-1）
DAX-1 ， Dosage-sensitive sex reversal ， Adrenal hypoplasia congenial，X-chromosome
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胰腺发育阶段及其相关转录因子的示意图
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内分泌系统疾病病因
激素自身的结构和含量异常 靶细胞的敏感性异常
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激素分子结构和含量异常可能原因
原
因
激素自身的基因突变 基因编码区突变 基因调控区突变
可能引起的表型变化
mRNA异常：mRNA水平低于或高于正常
mRNA分子大小异常 mRNA稳定性降低或提高
蛋白质改变： 激素活性升高或降低 激素分子大小改变 激素细胞内定位改 激素稳定性增强或下降
不明，可能在 17 号染色体 有 突变
形成多聚体 GH
遗传方式
散发或常染 色体隐性
常染色体隐 性、常染色 体显性 常染色体隐 性、常染色 体显性 散发
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糖尿病
I 型糖尿病
表现为血中胰岛素绝对水平低下，主要病变是胰岛B细 胞在自身免疫机制下发生损伤和凋亡，胰岛素治疗有效
II 型糖尿病
是由于肌肉和脂肪组织对胰岛素反应能力低下所致
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一、内分泌系统的进化
内分泌系统的出现是生物适应环境而不断变异 的结果，是细胞通讯系统（信息流系统）从低级 到高级的发展完善过程。多细胞生物中的每一个 细胞不仅需要适应其所在环境的变化，更重要的 是细胞与细胞之间需要在功能上的协调统一
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内分泌系统构成
内分泌腺体 上皮组织的内分泌细胞组成
IV型垂体性侏 儒症
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致病 基因
GH
GH 受体
PIT1 转录因 子
GH
突变类型
突变效应
GH基因缺失、 GH基因剪接位 点突变
GH 水 平 低 下
第8外显子缺失、 R43X点突变、 其他点突变
细 胞 对 GH 无 反应、血中
点突变、移码 突变、基因剪 接位点突变
IGF水平降低
联合垂体激 素低下
细胞表面分子,如Notch等 细胞因子,如BMP、EGF、FGF、TGF等
细胞对诱导信号的应答反应
主要是通过转录因子实现
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重要的内分泌发育相关转录因子
垂体
Pax6，paired box gene 6
垂体特异性转录因子Pit1， pituitary-specific transcription factor 1 垂体发育同源Pitx1和 Pitx2， pituitary homeobox 1
特异性转录调控因子的异常 mRNA水平低于或高于正常 激素水平低于或高于正常
激素分泌相关分子的异常
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激素细胞内定位改变、激素分泌障碍
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激素靶细胞敏感性异常种类
相关分子种类
功能变化
受体
受体数目的增加、减少或缺如 受体结构异常导致亲和力下降或增强
细胞内信号转导分子 各种蛋白激酶、蛋白磷酸酶、
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基因名称
胰岛素分泌缺陷相关基因
基因产物的功能
突变效应
致病性
葡萄糖激酶基因 （MODY2）
催化6-磷酸葡萄糖生成， 作为胰岛B细胞的葡萄 糖感受器
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三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点
1.肽类激素氨基末端均有信号肽结构
负责识别内质网膜上的特殊信号肽识别位 点，引导新生肽进入分泌途径
2.需经过多层次翻译后修饰
糖基化、硫化等共价修饰，冗余肽的切除等
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部分激素原的翻译后修饰
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3.在细胞内精确的定位和分泌过程
新合成的肽首先进入内质网，形成转运小体， 再包装到分泌颗粒内，在需要时释放到细胞外
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激素合成后分泌机制示意图
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14Βιβλιοθήκη 4.激素分泌与合成调节的协调
外环境信号的改变
↓
细胞内的信号转导网络
↓
细胞基因表达调控相关分子的活性
↓
控制激素的合成
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四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制
第14章 内分泌及代谢疾病的分 子机制 PPT课件
第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点 第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例
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第一节 内分泌代谢系统的分子生物学特点
一、内分泌系统的进化 二、内分泌系统发育的分子调控 三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点 四、内分泌代谢疾病的分子生物学机制
内分泌腺体发育来源
内胚层、中胚层和外胚层
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不同发育来源腺体分泌激素的性质
外胚层 肽类和氨基酸及其衍生物
内胚层
中胚层 脂类
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激素作用特点
以神经分泌形式为主 长距离作用 负责个体内器官间的调整
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二、内分泌系统发育的分子调控
1.影响内分泌系统发育的因素 诱导细胞分化的信号