序列相互作用，从而在转录水平上调节基因表达【７】。雄激素受 体的转录激活功能由核受体辅助激活因子介导，这些辅助因子 通过多级作用催化组蛋白乙酰化和甲基化而修饰染色质结 构【８ Ｊ，促进ＲＮＡ聚合酶Ⅱ转录起始复合物与启动子结合，激活 基因转录，表达蛋白质，进而控制细胞生长。
ＡＲ基因的转录激活区域以ＣＡＧ（编码谷氨酰胺，位于ＡＲ 蛋白Ｎ末端）重复为特征，ＣＡＧ重复的多少控制ＡＲ基因的表 达：ＣＡＧ重复多的ＡＲ基因与相应激活物结合后ＡＲ表达被抑 制。已经有数据表明，ＣＡＧ重复少的男性患乙型肝炎病毒相关 肝细胞癌ｉ９ ｏ的危险性明显增加；Ｙｕ等【ｌ刨对ＨＢＶ阳性男性患者 追踪调查７—１１年，得出结论：ＣＡＧ重复少（＜２０）和雄激素高 的患者与ＣＡＧ重复多（＞２４）和雄激素水平低的患者相比，前者 ＨＣＣ发病率较后者高４倍。但他们¨¨在女性患者的研究中得 出了相反的结论：ＡＲ等位基因２个位点均超过２３个ＣＡＧ重复 的妇女，比那些较少ＣＡＧ重复或只有１个ＡＲ等位基因位点的 妇女有更高的ＨＣＣ发生危险。并且在ＨＢＶ携带者且年龄＜５３ 岁女性中这种关系更加密切。
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雄激素受体（ＡＲ）与肝癌的研究进展
·１９９·
·综述与讲座·
许勇综述焦华波审校
关键词：雄激素受体；雄激素；肝癌；肝脏 中图分类号：Ｒ５１２ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００１－５９３０（２０１０１０２－０１９９－０３
万方数据
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２．２雄激素受体在肝癌组织中的定位 ＡＲ在肝癌中的定位目前国内外均有研究报道。ＡＲ在肝
癌组织中的定位存在３种形式０１３，１４］，即胞质型（ＡｃＲ），胞核型 （ＡｎＲ）及胞质胞核混合型。哪型为主目前尚无定论。程计林 等¨副用免疫组化ＡＢＣ法对１３例肝细胞癌进行检测，结果显示 ＡＲ主要分布于胞质。梁力建等【Ｊ刘用同样的方法检测了２３例 原发性肝细胞癌的ＡｃＲ及ＡｎＲ，结果是ＡｃＲ与ＡｎＲ均同时阳 性；卢汉平等¨２１通过放射配基结合分析法（ＲＢＡ法）对１９２例 原发性肝癌组织中胞质雄激素受体（ＡｅＲ）及胞核雄激素受体 （ＡｎＲ）进行检测，结果发现：ＡｃＲ及ＡｎＲ的含量均明显高于癌 周组织，而亲和力无显著性差异。ＡｎＲ／ＡｃＲ比值可以表明ＡＲ 在胞质、胞核中结合位点的相对含量，在肿瘤组织中，ＡｎＲ／ＡｃＲ 比值显著升高，提示ＡｎＲ的改变更为明显。ＡｃＲ及ｈｎＲ同时阳 性的检出率为３４．１％，明显低于ＡｃＲ的阳性率（５６．６％）；罗放 等Ⅲ１则采用免疫胶体金染色法对１３例肝细胞肝癌的ＡＲ表达 进行测定，并用免疫透射电镜进行观察，结果发现胶体金颗粒主 要分布于线粒体双层膜和脊膜。粗面内质网、结合及游离核蛋 白体、核膜及核周间隙、异染色质及常染色质等部位。在ＡＲ表 达的阳性率的报道上，由于所用标本来源不同（如新鲜标本和 陈旧石蜡包埋标本），检测手段不同（如生化法和免疫组化法） 及样本大小不同（如大样本和小样本）和患者种族的差异等，导 致ＡＲ阳性的检出率差异较大，低者仅为５０．０％，高者可达
最近还有研究表明ＨＢｘ蛋白可能在ＨＣＣ中与ＡＲ有联系， ＨＢｘ定位于细胞质。有研究惮瑚１认为ＨＢｘ是男性ＨＢＶ感染和 肝癌形成之间的关键病毒因素。ＨＢｘ可以增强ＡＲ的活性，还 阐明了ＨＢｘ是１个ＡＲ正性的转录调节因子，在雄激素浓度依 赖的模式里发挥作用。他们的研究还表明ＨＢｘ是１个正性雄 激素信号通路的调节因子的观点，这也可以解释ＨＢＶ感染的 ＨＣＣ患者以男性为主的现象。
肝细胞肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）在全世界范围 内是１种常见恶性肿瘤。乙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ，ＨＢＶ） 和丙型肝炎病毒（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）的慢性感染在ＨＣＣ的 发生中起到了重要的作用。另外ＨＣＣ还有１个很明显的流行 病学特点，就是在世界范围内ＨＣＣ患者中男性明显比女性多， 男女患者之比为（２—４）：１…；并且从全球肿瘤的统计数据来 看，世界范围内ＨＣＣ在男性癌症死亡病例数中排第３位，而 ＨＣＣ在女性患者癌症死亡病例数中排第６位∞Ｊ。这种性别上 的差异肯定在一定程度上与一些ＨＣＣ危险因素接触有关，比如 酒精和烟草，但性激素及其受体在肝癌的发生发展中也起到了 一定的作用¨Ｊ。近年研究还发现，长期口服避孕药及雄激素制 剂能诱发某些良性（如血管瘤、腺瘤、局灶性结节性增生）和恶 性肝脏肿瘤（如ｒｉｃｅ）［４３。这些都表明ＨＣＣ可能与雄激素及雄 激素受体ＡＲ存在某种联系。ＡＲ是甾体激素受体超家族的一 员，该家族成员能以高专一性、高亲和力与激素及激素应答元件 结合调控基因转录。本文就雄激素受体ＡＲ在肝癌中的研究进 展做一综述。
ＡＲ的作用机制：ＡＲ在胞质中能与热休克蛋白（ｈｅａｔ ｓｈｏｃｋ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｈｓｐ）结合，当雄激素与ＡＲ结合后，ＡＲ即被激活。此时 热休克蛋白解离，ＡＲ进入细胞核中，通过与靶基因上的雄激素 反应元件（ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ，ＡＲＥ）的顺式作用增强子
作者单位：１０００３７解放军总医院第一附属医院肝胆外科
Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，２００２，１９３（１—２）：５９．
［４］Ｇｉａｎｎｉｔｒａｐａｎｉ Ｌ，Ｓｏｒｅｓｉ Ｍ，Ｌ丑Ｓｐａｄａ Ｅ．Ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ触ｏｆｌｊｖ嚣
ｔｕｍｏｒ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００６，１０８９：２２８． ［５］解芳，刘峻，张永莲．雄激素受体的作用机制（Ｊ）．生物化学
２雄激素受体与肝细胞性肝癌的关系
２．１雄激素受体在肝癌组织中的表达 正常肝组织，肝癌组织与癌周肝组织ＡＲ表达的关系：多数
研究【１２“朝表明，胞核或胞质ＡＲ平均浓度为癌组织＞癌周组织 ＞正常肝组织，其间差异有统计学意义。如梁力建等¨纠在２３ 例ＨＣＣ的癌瘤和癌周组织的胞质和胞核均检出ＡＲ，但平均浓 度癌瘤＞癌周组织＞正常肝，其差异有显著意义。孙力勇等¨４１ 用ＲＢＡ法对３ｌ例肝癌组织及其癌旁组织与６例正常肝组织的 ＡＲ进行测定，结果表明三者之间ＡＲ的阳性表达差异有统计学 意义。
与生物物理进展，１９９９。２０（２）：１０１． ［６］Ｔｒａｋｏｏｌｊｕｌ Ｎ，Ｐｏｎｓｕｋｓｉｌｉ Ｓ，Ｓｃｈｅｌｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａ１．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ体关系如何，在肝癌的发生发展 中的影响如何，目前尚无明确的相关报道。白咸勇等¨副用二乙 基亚硝胺（Ｄｉｅｔｈｌｎｉｔｅｏｓｍｉｎｅ，ＤＥＮ）诱发大鼠肝癌的实验研究中 发现，ＤＥＮ诱癌第４周，可见少量肝细胞呈ＡＲ阳性表达，细胞 散在分布，胞质和（或）胞核内可见阳性反应颗粒，胞核反应强 于胞质。随着肝癌发展进程，ＡＲ阳性肝细胞数逐渐增多，反应 增强或胞质反应强于胞核，或胞核反应强于胞质。至诱癌第１８ 周，肝癌结节内癌细胞大多呈阳性表达，胞核反应强于胞质。该 结果提示ＡｎＲ与肝癌的形成发展过程更密切。同时卢汉平 等【１２１用ＲＢＡ法对原发性肝癌及癌周组织中ＡｃＲ，ＡｎＲ分别进 行测定分析，结果发现癌组织ＡｃＲ，ＡｎＲ的含量明显高于癌周组 织，由于ＡｎＲ／ＡｃＲ比值可以表明ＡＲ在胞核，胞质中结合位点 的相对含量，而肿瘤组织的ＡｎＲ／ＡｃＲ比值显著高于癌周组织 （Ｐ＜０．００１），从而提示癌组织与癌周组织相比，其ＡｎＲ改变更 为明显，ＡｎＲ对判断肿瘤组织中ＡＲ状态也更有意义。同时作 者还建议在临床检测ＡｃＲ的同时更应注意ＡｎＲ的分析检测，特 别是ＡｎＲ／ＡｃＲ的比值，用两者综合评价肿瘤组织的ＡＲ状态， 较单纯分析ＡｃＲ含量或进行定性分析更有意义。
１ ＡＲ的结构及其功能
编码ＡＲ的基因位于Ｘ染色体的ｑ１１·１２区带，为单拷贝基 因，总长度大于９０ Ｉ【ｂ，由８个外显子组成，外显子１最大，编码 受体Ｎ端的残基也最不保守。其Ｎ端结构域与ＡＲ的转录激活 有关，该区域包含２种多聚体，即多聚谷氨酸和多聚脯氨酸，它 们被认为在转录激活方面起着重要作用。外显子２和３编码 ＡＲ的ＤＮＡ结合区域（ＤＢＤ），该结构则高度保守，由６８个氨基 酸组成，能形成２个锌指结构；外显子４和８则编码受体的铰链 区和配体结合结构域（ＬＢＤ），该区域起着形成二聚体和结合配 体的作用＂Ｊ。ＡＲ基因的多态性研究报道甚少ＭＪ。在ＡＲ的表 达调节中ＡＲ ｍＲＮＡ的稳定性起着重要作用。ＡＲ基因编码的 雄激素受体是１种由９１８个氨基酸组成的核蛋白［５ ３。ＡＲ大小 约为１１０ ｋｄ。
３雄激素受体与肝癌预后的关系
目前大多数研究证明ＡＲ阳性的肝癌预后较ＡＲ阴性的 差。Ｎａｇａｓｕｅ等‘”１报道ＡＲ阴性肝癌患者手术后５年生存率为 ５５％，然而ＡＲ阳性患者则为０％。而最近Ｗａｎｇ等［２０ｌ报道调查 了在韩国调查了３２名（９名女性，２３名男性）肝癌患者，分别取
肝癌组织和癌旁组织，用ＲＴ—ＰＣＲ的方法分析ＡＲ的表达情况， 结果所有６４个标本均表达ＡＲ，不受性别、病毒感染、以及肿瘤 和癌旁组织等因素影响，并且表达量上也无明显差别。此外，在 ３２名患者中，已有７人生存期超过了５年。
总之，对于肝癌和雄激素受体ＡＲ的关系，还有待于我们进 一步研究，相信在不久的将来内分泌治疗也将成为肝癌的１个 重要治疗手段。
参考文献
［１］ Ｅｌ－Ｓｅｒａｇ ＨＢ，Ｒｕｄｏｌｐｈ ＫＬ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（Ｊ）．Ｇ∞ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７，１３２（７）：
２５５７．
［２］Ｐａｒｋｉｎ ＤＭ，Ｂｒａｙ Ｆ，Ｆｅｒｌａｙ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｌｏｂａｌ伽ｃ日ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００２０】．
ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ，２００５，５５（２）：７４． ［３］Ｄｅ Ｍａｒｉａ Ｎ，Ｍａｎｎｏ Ｍ，Ｖｉｌｌａ Ｅ．Ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅｓ ａｎｄ ｆｉｖｅｒ ＣａｎＰＡＢＩ＂［Ｊ】．
雄激素参与了体内许多生长发育和代谢的过程。近年来一 些研究发现，在一些非性激素靶组织的肿瘤中存在一定的性激 素依赖性，如甲状腺癌、肺癌、脑瘤、胰腺癌、肠癌和肝癌等。随 着研究的深入，现在能够对这种现象在分子水平上作出解释。 现在认为雄激素可通过ＡＲ的介导：①ＡＲ的Ｎ端具有某些转录 活化因子，可与ｃ－ｆｏｓ、ｅ－ｊｕｎ、ｒａｇ等与细胞增殖和分化有关的癌 基因相互调节，促进细胞增殖；②ＡＲ可控制细胞的程序性死亡 过程，导致转化细胞和肿瘤细胞生长优势；③刺激一些生长因子 的表达而促进细胞增殖，如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、 转化生长因子等；ＡＲ与雄激素结合后，通过旁分泌和自分泌机 制使靶组织对生长因子的刺激更敏感，从而使细胞增殖旺盛。 ④调节与细胞周期有关的调节蛋白，ｅｙｃｌｉｎ—Ｂ２的表达，促进细胞 分裂。而影响激素依赖性肿瘤细胞的增殖。