激素替代疗法的若干问题・专家笔谈・赵大正作者单位:310013浙江医院原发性骨质疏松症(OP )中绝大多数是Ⅰ型OP ,即绝经后骨质疏松(POP )。

卵巢功能衰退,体内雌激素水平降低是其主要原因。

近年来研究发现雌激素受体存在于第二性征器官中,亦存在于全身很多部位如心肌、冠状动脉、颈动脉以及骨骼、皮肤、泌尿道、肝脏等。

绝经后雌激素水平处在低水平,因而发生一系列变化:(1)骨骼中Ca ,P 向血液中转移,骨骼脱钙,骨基质合成减少,骨矿量降低;(2)雌激素有拮抗甲状旁腺素作用。

甲状旁腺素(PT H )具有促进骨质吸收,骨盐溶解及抑制成骨细胞作用;(3)雌激素能加强降钙素(CT )的分泌,雌激素水平降低后,CT 分泌减少,破骨细胞活化增加,骨质消溶,导致OP;(4)雌激素与肾上腺皮质激素相拮抗,肾上腺皮质激素作用增加,导致骨吸收;(5)雌激素缺乏后成骨细胞合成减少,影响成骨中心。

近年来随着免疫学的不断发展,细胞因子在绝经后OP 中的作用日益受到重视。

细胞因子(c y tokine )是机体炎症和免疫应答过程中由免疫细胞产生具有免疫调节与效应功能的小分子多肽或蛋白质,分子量为4000～60000,具有很强的生物学活性。

目前已证明与骨代谢有关的细胞因子包括白介素I (interleukin -1,I L -1)、I L -6、I L -11、肿瘤坏死因子(tum ornecrosis factor ,T NF )、集落刺激因子(colon y stimulatin g factor ,CSF )、转化生长因子(transform in g g row th factor ,TGF )、胰岛素生长因子(insulin like g row th factor ,IGF )、血小板衍生生长因子(p latelet —derived g row th factor ,PDGF )等。

通过自分泌和旁分泌作用,影响成骨细胞的分化、增生、成熟和活化,从而影响骨质重建。

绝经后雌激素水平降低,影响细胞因子的分泌,另一方面雌激素和细胞因子通过刺激骨骼中的靶细胞调节骨吸收和形成间的平衡。

雌激素水平下降后,破骨细胞基因表达增加,成骨细胞基因表达不足,最终导致骨形成和吸收的不平衡而引起OP 。

过去的十多年来,大量研究没有证明激素替代疗法(HRT )(即雌激素加孕激素联合治疗)对乳房癌的发病有影响,因此临床医师一直用HRT 防治Ⅰ型OP ,而且认为这种疗法能降低缺血性心血管疾病的危险性及病死率,且由于脑内具有记忆功能的海马状突起中有雌激素及雌激素受体,因此使用雌激素可降低早老性痴呆(AD )54%的发病率。

2002年3月23日在北京召开的中华骨科学会第六届委员会上,第一次将OP 成立了专业学组。

2002年4月在成都举办了OP 专题研讨会。

在全国成立了骨质疏松学会,出版了“中华骨质疏松杂志”。

也就是在这一年“WHI ”的临床研究结果给临床医生带来了很大的困惑和混乱,对HRT 感到恐慌和担心,很多医生认为HRT 已经过时了。

所谓WHI 是美国政府资助的一项大规模的研究,目的是确定HRT 是否对妇女心血管有保护作用。

该研究设立了两组,一组是已切除子宫的妇女,单服雌激素,另一组是未切除子宫的妇女,服用雌、孕激素(即正规HRT )。

原计划持续8年,但2002年3月研究者提前3年终止了第二组的实验。

因为该研究结果提示:每1万例应用HRT 的妇女,1年乳腺癌的发病人数增加了8例,冠状动脉疾病多7例,卒中多8例,下肢静脉栓塞或肺栓塞多18例,但结肠直肠癌减少6例,髋部骨折减少5例。

追溯HRT 的历史已达半世纪以上,但起初是仅用雌激素,只能称为ERT (Estro g en RT ),但由于单纯使用雌激素明显增加子宫内膜癌的发病率,然后合并孕激素使用即HRT,避免了子宫内膜癌的危险,但是由于WHI 的报道,使人们不得不重新评价这一方法的利弊。

2002年11月中华骨科学会骨质疏松学组在深圳召开了会议,提出使用HRT 时应权衡利弊,慎重选用。

近年来很多学者致力于对选择性雌激素受体调节剂(SERM )或称为雌激素受体调节因子(SEMRS )的研究,1996年发现了两种雌激素受体,即ERa 和ER β,以及转录激活机能1及2(TAF -1,T AF -2),雌激素通过T AF -2的激活起协同作用,而SERM 只能激活T AF -1,不能激活T AF -2,使雌激素只能作用于骨骼而不能作用于乳腺。

第一代的SERM:他莫昔芬(tam ox ifen )有一个致命的缺点,就是增加子宫内膜癌的发病率。

第二代药物雷洛昔芬(ralox ifen )则克服了这一缺点。

在M ORE 的研究中用雷洛昔芬3年后椎体骨折发病率下降40%,但对髋部骨折效果不明显。

SERM 治疗后骨密度仅少量增加。

不及雌激素和双磷酸盐。

也有报道,雷洛昔芬可以增加血栓栓塞性疾病、糖尿病、卵巢肿瘤的发病率。

2003年美国F DA 批准了利维爱(Liv ial or T ibolone )用于更年期综合症和OP 的预防。

利维爱是一种人工合成的甾体,其有效成分是7-甲基异炔诺酮,利维爱具有组织特异性。

口服后能产生雌激素,孕激素和雄激素的特点,其3个代谢产物为3a -OH ,3β-OH 代谢物和△4异构体。

羟基代谢产物与雌激素受体结合,而△4异构体则与孕激素和雄激素受体结合。

雌激素的形成有两个途径:(1)硫酸酯酶通道,将雌酮硫酸酯转化为雌酮;(2)芳香化酶通道,将雄激素转化为雌激素。

利维爱在骨骼、阴道、大脑及心血管系统激活类固醇激素受体,表现为雌激素样的作用。

在乳腺通过抑制硫酸酯酶活性,从而抑制了乳腺细胞链的活性,并抑制雌酮向雌二醇的转换,同时促进细胞的凋亡,抑制乳腺细胞增殖。

目前乳腺X 线摄影是诊断乳癌的最好方法,国外大量研究证明,接受雌激素+孕激素治疗6个月后50%的病人乳房密度增加而利维爱组仅有1名患者乳房密度增加,加拿大N orm an 教授研究指出:影象学显示乳腺密度增加60%～70%以上,乳腺癌发生的危险性达乳腺密度正常妇女的4～6倍,提示乳腺密度增加是乳癌的一个强烈的独立危险因素。

目前国外正在进行为期5年的・诊治分析・风疹106例临床分析陈宝梅何力2600名曾有乳腺癌病史的妇女,服用利维爱缓解更年期症状的临床实验,目前已进行到第3年,中期结果良好。

在子宫内膜上利维爱只有其代谢产物△4异构起作用,而△4异构体只有孕激素和雄激素样作用,而不存在具有雌激素活性的羟基替勃龙,因而不会增加子宫内膜的厚度,没有诱发子宫内膜癌的危险。

在使用利维爱开始3个月,有10%患者可能有少量阴道出血,其原因可能是因为绝经不久的妇女体内有少量的雌激素,内膜已增生,利维爱在内膜上是孕激素样的作用,增生的内膜自然就会脱落,或者绝经已很久的妇女,萎缩的内膜,血管比较脆弱,但3个月后绝大多数患者不再出血。

利维爱自1988年应用于临床以来,欧洲诸国大量研究,尤其是近两年来证明它对更年期综合症的优良疗效,在有骨折史的绝经后重度骨质疏松妇女中,经两年治疗,股骨颈密度增加了4.5%,8年治疗后,腰椎和股骨颈密度分别提高8%和7%。

应该指出的是目前大多数临床医师只关心骨质疏松性骨折的局部治疗,如椎体骨折,正在推广的椎体成形术(Percutaneous Vertebro p last y ,PV )和越来越多的人工关节置换。

去年底中华骨科学会学术会议上很多专家都呼吁:骨质疏松和OP 骨折的治疗应包括两方面:(1)纠正骨质疏松防止再骨折(特别是一次椎体骨折后再次发生新骨折的可能是极其频繁的)(2)治疗骨折本身。

作者曾治疗一名胸腰椎多发Ⅰ型OP 骨折,临床症状严重,翻身都极困难,(DEX A 检查,BM D Z sore 为-5.6S D )开始2个月给予益钙宁+利维爱+氨基酸螯合钙(乐力胶囊),2个月后症状基本消失,生活能自理,停用益钙宁,仅用后两药维持,继续观察3个月病情进一步改善,能做一般家务劳动,说明全身治疗的重要性。

最后关于OP 的研究,应强调对骨强度研究的重要性,注重骨结构,骨质量和骨强度的关系及骨强度和骨折的关系。

目前国外在定量CT (QCT )的基础上又研制了单能定量QCT (SEQCT ),双能定量QCT (DEQCT ),容积定量QCT (VQCT ),周围骨定量CT (PQCT ),以及显微QCT (m icroCT ),高分辨CT 等,还有定量磁共振(QMR ),以及高分辨MR 和显微MR (二者称为MR 显微镜)的发展定将会对OP 的诊断和研究开创一个新的局面。

在药物方面正在研究的有选择性雌激素受体负反馈调节因子(SERDS )以及芳香酶抑制剂等,它们能加强雌激素对骨组织,血酯代谢和中枢神经系统有更好的作用,又能对子宫内膜及乳腺有雌激素拮抗的作用。

(本文作者为浙江医院骨科主任医师,本刊编委)作者单位:316004浙江省舟山市人民医院皮肤科风疹是由风疹病毒引起的急性传染病,主要经飞沫传染。

以往在春秋季均有散在发病,并多见于儿童1。

但在2003年2～3月在我市有所流行。

我科共诊治106例,现报告如下。

1临床资料1.1一般资料106例中男66例,女40例;年龄2～20岁,其中2～6岁13例、7～13岁20例、14～20岁73例。

临床表现:(1)前驱症状:发病前有前驱症状者93例,以发热、咽痛、轻度咳嗽为主。

前驱期1～2d 者69例、3～5d 者24例;(2)症状及体征:皮疹自发热后1～2d 出现9例、3～5d 出现97例,皮疹均从面部开始,延及躯干、四肢,大小2～3mm ,呈浅红色、鲜红色斑疹,手掌及足跖部无皮疹;3例(2.8%)皮疹呈出血性、12例(11.3%)背部皮疹融合成片似猩红热样皮疹;发热84例(79.2%),体温38.0℃～39.5℃,多骤起,持续1～2d 72例(85.7%)、3～5d 12例(14.3%);咳嗽58例(54.7%)、咽痛86例(81.1%)、头痛46例(43.4%)、咽部充血97例(91.5%)、扁桃体肿大54例(50.9%)、淋巴结肿大79例(74.5%),以耳后、枕后淋巴结肿大为主;无恶心、呕吐、腹泻等症。

1.2实验室检查白细胞总数轻度升高36例(33.96%),血小板计数均正常,淋巴细胞轻度升高24例(22.6%)。

1.3并发症均未发现。

1.4结果嘱患者注意休息,多饮水,给予抗炎、抗病毒治疗,1周左右治愈。

2讨论本组病例有以下特点:(1)患者多为14～20岁(68.9%),有集中发病趋势;(2)儿童患者前驱期短,症状轻,皮疹散在,色泽淡红,而青少年患者前驱期长,皮疹密集,色鲜红或深红,多数有出血性皮疹;(3)儿童患者伴发热少,而青少年患者中度以上发热者多、持续时间长,伴扁桃体肿大,结膜充血,淋巴结肿大症状较突出。