•
注射剂制备过程中，要控制pH（3-5）和温度， 中性玻璃，通入惰性气体，加入抗氧化剂及金属 离子掩蔽剂等稳定剂。酸、碱和体内的酯酶均能 促进酯基水解。 • pH 3-3.5最稳定，温度高，水解快。 • 酸性条件比碱性条件下稳定。 3、鉴别反应 a. 芳伯胺基的重氮化偶合反应 b. 酸碱反应 c. 与生物碱沉淀剂的沉淀反应（叔胺基） 4、杂质检查 • 药典规定注射液须检查水解生成的对氨基苯甲酸 的含量。
CH2 CH CH2
2、结构剖析：二元酯
N COOCH3 OOCC6H5
N COOH CH3OH C6H5COOH OH 爱康宁Ecgonine 甲醇 苯甲酸 伪莨菪醇（莨菪醇），莨菪烷
二、可卡因的理化性质
物理性质： • 性状：外观、色泽、嗅味、晶型状态等 • 物理常数：溶解度、熔点、沸点、比旋度、澄明 度、光吸收性质等 化学性质： 1、酸碱性： 生物碱，碱性，叔胺基，pKb= 5.59 2、稳定性: • 空气中稳定 • 水溶液不稳定，受热易水解，酸性条件比碱性条件 下稳定。 • 白色结晶，极微溶于水，制成盐酸盐极易溶于水。 • 制剂应新鲜配制，不宜煮沸消毒。 • 穿透力强，主要用于表面麻醉。
Phenacaine非那卡因
第三节 局部麻醉药的构效关系
结构通式
O C O (CH2) N
R3
A 亲脂部分
R2 R1
B 中间联接链
C 亲水部分
1、局麻药作用于神经末梢，不需通过血脑屏障。 • 脂溶性和水溶性必须保持一定的平衡。 • 最适的脂水分配系数 Log P = 0.38
2、局麻药是正离子活性型药物，即在生物体内是 以正离子为主发挥生物活性的。 • 弱碱性药物，叔胺基最常见，pKa = 7.5-7.9, • 生理条件下 (pH=7.35-7.45) 为离子型 • 平衡反应式如下：
H5C 2O
COOCH2CH2N(C2H5)2
parethoxycaine 对乙氧卡因
H H9C 4 N COO(CH2)2N(CH3)2
Tetracaine 丁卡因
• 局麻作用比普鲁卡因强10倍，毒性也较大 • 使用剂量比普鲁卡因小很多，呈现的毒副作用实 际上比普鲁卡因低。 • 脂溶性强，穿透力强，弥补了普鲁卡因不能用于 表面麻醉的不足，为普派鲁卡因结构改造的突出 成就
C4H9O
OCH2CH2CH2 N
O
Pramoxine普拉莫辛
五、氨基甲酸酯类
O NH C O CH2
NH
C O
O
CH
CH2
N
Diperodon地哌冬
OC7H15 O NH C O CH2 CH2 N(C2H5)2
Carbizocaine卡比佐卡因Fra bibliotek六、脒类
H 5C 2 O NH C H 5C 2 O N CH3
2. 简化不必要的结构 • 打开四氢吡咯环 • 进一步简化结构，合成苯甲酸酯类化合物，
H N H OOOC6H5 COOCH3 H 3C CH3 H OOC6H5 CH3
H N CH3 CH3 H3C CH3
• α-优卡因(Eucaine)
β-优卡因
一、氨基苯甲酸酯类
H2N COOC2H5
1890年 苯佐卡因 Benzocaine
二、盐酸利多卡因
CH3 O NH CH3 C CH2 HCl N(C2H5)2 H 2O
1、酸碱性： • 0.5%水溶液pH4.0-5.5 2、稳定性： • 空间位阻效应，对酸及碱都较稳定。 3、鉴别反应 • 与某些金属离子的显色反应 • 醇溶液与苦味酸试液生成具有一定熔点的结晶。
• thiocaine 硫卡因
二、酰胺类：
CONHCH2CH2N(C2H5)2
N
OC4H9
nupercaine 纽拍卡因
CH3 O R NH CH3 C CH2 N(C2H5)2
R=H lidocaine 利多卡因 (1943年合成，抗心律失常) R=CH3 Mesocaine 美索卡因（三甲卡因）
第一节 可卡因的化学结构和理化性质
1532年南美洲古柯树叶，1860年古柯碱（可卡因， Cocaine），1884年应用于临床。 一、可卡因的化学结构 1、立体结构 托哌环Tropane, 优势构象：椅式（船式）
O CH2 CH CH C O CH3 H 3C N CH O C C6H5 O
N
O O O O
H2N
butacaine 布他卡因
COO(CH2)3N(C2H5)2
H COOCH2CH2 NH2 N
piridocaine 哌啶卡因
COOCHCH2NH CH3
• hexylcaine 海克卡因
CH3 COOCHCH2NH CH3 CH2CH2CH3
• meprylcaine 美普卡因
O H2N C S CH2CH2N(C2H5)2
CH3 NH C O CH NH C3H7
prilocaine 丙胺卡因
三、氨基酮类：
R C CH2 O
R=OC3H7 Falicaine 法立卡因 R=OC4H9 dyclonine 达克罗宁
CH2 N
四、氨基醚类：
O CH2 N C 4H 9 CH2 N (CH3)2
quinisocaine奎尼卡因
O H2N C O CH2 CH2 N CH2 CH2 CH3 CH3
3、亲脂部分 • 可为芳烃、芳杂环，对理化性质影响较大。 • 对位取代氨基效果最好， • 有烃基取代时，碳数大，活性强 • 羰基与苯环要共轭，否则活性消失。 4、中间部分 • 决定药物的稳定性，影响药物作用时间和作用强度。 • 烃基链通常以2-3个碳原子为最好。 5、亲水部分 • 为氨基部分（仲、叔胺，吡咯、哌啶等） • 两个取代基相同时效果最好。
3、鉴别反应：
（1）水解反应
N COOCH3 OOCC6H5
N COOH CH3OH OH C6H5COOH
• 盐酸可卡因溶于水，浓硫酸，加热，完全水解。 • 冷却，酯化反应，酯香气，数小时后，白色结晶 (苯甲酸)。 （2）显色反应：与高锰酸钾或铬酸生成紫色或橙黄 色结晶性沉淀。
4、杂质检查： • 药典规定：肉桂酰可卡因及其他易氧化物。 • 可使高锰酸钾退色。 5、可卡因的缺点： • 毒性较强，有成瘾性及其他一些毒副反应（如致变 态反应）等； • 组织刺激性（结构太大）； • 水溶液不稳定等。 6、结构改造，寻找更好的局麻药（普鲁卡因） • 结构药效基团研究 • 结构改造修饰
• 以普鲁卡因为先导物，对苯环、酯键、侧链 进行改造，合成氨代烷基酯，氨基苯甲酸酰 胺酯获得了一系列酯类局麻药。
R H2N X COOCH2CH2N(C2H5)2
X=H Procaine X=Cl Chloroprocaine X=OH Hydroxyprocaine R=OC4H9 Oxybuprocaine 丁氧卡因
第二节 人工合成的局部麻醉药
可卡因的结构改造： 1. 找出具有局部麻醉作用的有效基团
• • • • • 保存可卡因的基本结构，改变三个功能基团。 完全水解后，三者均不具局麻作用 用其它羧酸代替苯甲酸 发现苯甲酸酯基在局麻作用中占重要地位。 部分水解，除去羧甲酯基，得到托哌可卡因 Tropacocaine (爪哇古柯树叶中天然生物碱)
第四节 重点药物 一、盐酸普鲁卡因
O H2N C O CH2 CH2 N CH2 CH2 CH3 CH3
1、化学合成 a. 合成原料 • 苯甲酰氯，苯甲酸 • Y-(CH2)2-Z，羟基，氯， b. 合成路线
2、理化性质（盐酸普鲁卡因） • 白色结晶或结晶性粉末，易溶于水 a. 酸碱性：芳伯胺基，叔胺基，水溶液 pH 5-6.5 b. 稳定性： • 干燥品在空气中较稳定，但对光线敏感，宜避光 贮存。 • 水溶液中不稳定，易水解和氧化，酯键水解则局 麻作用消失。 • 芳伯胺基易氧化，是本品变色（黄色）的原因。 • 空气中氧、日光、紫外线、重金属离子可加速氧 化。 • pH 4时最稳定，中性、碱性较易氧化。 • 温度高、加热时间长较易氧化
第二章
局部麻醉药(Local Anesthetics)
• 定义：局部麻醉药是指当局部使用时能够组断神经冲 动从局部向大脑传递的药物。 • 局麻药具备的条件：选择性作用于神经组织，作用可 复性，对邻近和其他组织无不良作用。 • 包括普鲁卡因为代表的酯类，利多卡因为代表的酰胺 类，等多种结构类型。 • 多数认为局麻药是通过与钠离子通道的某个（些）位 点结合而阻断钠离子传导来发挥作用的。 • 但作用机理有待深入研究。
H2N HO COOCH3 HO H2N COOCH3
奥索卡因 Orthocaine
新奥索仿Orthoform New
O H2N C O CH2 CH2 N
CH2 CH3 CH2 CH3
1904年 Procaine普鲁卡因，提供了从剖析天然 产物分子结构入手，进行药物化学研究的一个经 典例证。 特点：良好的麻醉作用；水溶性好，吸收快 毒性小，无刺激性；无成瘾性； 穿透力弱，主要用于浸润麻醉，不宜做表 面麻醉。 仍不够稳定，易水解；持效时间短。