合成十多万个化合物
十多种最常用的喹诺酮类药物
其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
1962年美国sterling-winthrop药厂研 究人员发现萘啶酸有抗菌作用
揭开喹诺酮类抗菌研究序幕 1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，
对尿路感染有良效 1978年发现氟哌酸
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
从1962年—1978年
常用喹诺酮类药物
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
主要学习内容
重点药物
盐酸环丙沙星
构效关系 结构类型及作用机制
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
化学名
化学名为 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-
（ 1- 哌 嗪 基 ） -3- 喹 啉 羧 酸 盐 酸 盐 一 水 合 物 （ 1-
Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
萘啶羧酸类
OO
N
OH
OO OH
NN H
Pyridopyrimidinic acids
嘧啶并吡啶类
N N H
Clinnolinic acids
増啉羧酸类
喹诺酮类药物通式
6，7，8位可引入不同取代基 4位为酮基
O O 3位为羧基
5
R4 X
6
4 3 OH
R3 7
8
1
N
2
R2 R1
1位氮上可引入不同取代基
OO OH
NN
OO
O
N
OH
N NN
O
OO OH
N
萘啶酸 Nalidixic acid
吡咯酸 Piromidic acid
西诺沙星 Cinoxacin
常用喹诺酮类药物
F N
N
OO
OO
F OH
HN
F OH
HN
Nபைடு நூலகம்
N
N
N
F
OO
OH N
F
培氟沙星 Pefloxacin
洛美沙星 Lomefolxacin
氟罗沙星 Fleroxacin
胃肠道反应和心脏毒性
与化学结构相关
O
O
OH N
Norfloxacin的构效关系
可以引入氨基， 但活性有所影响
氧及羧基对活性 是不可缺少的
6位取代基对活性影响很重要， F>Cl>CN>=NH2>=H，F可比 H大30倍
HN
以引入哌嗪基活性最好， 其次为二甲氨基、甲基 及卤素，可增大抗菌谱
F
6 5
诺氟沙星
Norfloxacin 氟哌酸
F HN
N
O
O
OH N
结构特点
氟原子
二氢吡啶酮的药 效基本结构
F
HN
N
哌嗪基
O
O
OH N
发现-先导化合物
1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）
具新结构类型的抗菌药
用合成方法比用发酵法制备抗生素的价 廉
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
(1-piperazinyl)-3-quinoline- carboxylic acid
hydrochloride monohydrate），别名：环丙氟
哌酸。
OO
F
5
4
HN
6
3 OH
N7 8
2
N1
HCl H2O
理化性质
白色或微黄色结晶性粉末 水中溶解，甲醇中微溶，氯仿中几乎不
溶。mp.308~310℃ 游离碱为微黄色或黄色的结晶粉末，几
显然优于其他同类药物及头孢菌素和氨基糖苷 类抗生素
对耐b-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌也显效
临床应用
用于呼吸道、尿道、消化道、胆道、 皮肤、软组织、耳鼻喉等部位的感 染
喹诺酮类药物的药效基团
与 DNA结合部位
与酶的结合部位
R5 O O
R6
O- 与酶的结合部位
R7 X8 N R1
自动组装区
常用喹诺酮类药物
Nalidixic acid Piromidic acid
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
pipemidic acid
cinoxacin
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并 对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低， 毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻 喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
喹诺酮类药物的作用机制
染色体 长度为1300m
细胞壁 大小为2m*1m
喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋 酶(gyrase)，从而影响DNA的正常 形态与功能达到抗菌目的。DNA是 以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体 内，如果不卷紧，则其长度远远超 过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中， 也无法进行正常的DNA复制、转录、 转运与重组。DNA螺旋酶的作用就 是使DNA保持高度卷紧状态。
化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第三代喹诺酮类抗菌药物的发现
1980年，Kyorin公司的研究员将 pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6 位氟组合得到诺氟沙星 （norfloxacin）。它显示抗革兰阳 性菌活性和高于先前药物的革兰阴 性菌活性，但是由于在血清和组织 中较低的浓度和组织中较低浓度分 布，使得它只用于尿路感染和性病 及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹 诺酮类药物， 6位引入的氟原子后 来被证明具有增加喹诺酮药物与靶 酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌 细胞的通透性而使得抗菌活性增加。 6位氟原子取代加强此类药物的活性， 使得在1980年后开发的喹诺酮药物 都保持此结构。
乎不溶于水，mp.255~257℃
体内代谢
可发生哌嗪顶端N旁碳原子上的羟化反应，再 进一步氧化成酮
Norfloxacin 和 Ciprofloxacin 又 可 发 生 哌 嗪
顶端N氧化及哌嗪开环等反应
OH
O
H3C N
N
HN
N
HN
N
HN
N
ON
N
哌嗪环开环产物
抗菌谱
抗菌谱与Norfloxacin相似，但对肠杆菌、绿 脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军 团菌、金黄色葡萄球菌，脆弱拟杆菌等的最低 抑菌浓度（MIC90）为0.008~2μg/ml
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
20世纪40年代抗生素的诞生，使风靡一 时的磺胺类药物临床地位日见衰落
随后的硝基呋喃类、异喹啉类亦未能形 成气候
抗菌药就是抗生素
发现-先导化合物
1962年发现萘啶酸（Nalidixic acid）
具新结构类型的抗菌药
用合成方法比用发酵法制备抗生素的价 廉
7
N
8
O
O
4 3
OH
1
N
2
基本母核，它必须 与芳环或杂环骈合
1位由烃基,环烃基取 代增加活性，其中以 乙基、氟乙基环丙基 取代最佳
可以被供电子基及吸电子基取代， 尚无规律可循，发现以F取代为最 佳，也可与N'形成环状取代基， 如吗啉环
盐酸环丙沙星
OO
F
5
4
HN
6
3 OH
N7 8
2
N1
HCl H2O
RNA核心
DNA Gysase螺旋酶 喹诺酮类药物
RNA核心 高度卷紧
临床应用
治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性 疾病
F HN
N
O
O
OH N
毒副作用 F
HN
1、与金属离子络合
N
（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+）
2、光毒性
3、药物相互反应（与P450）
4、其它
中枢毒性（与GABA受体结合）
第九章 化学治疗 Chemotherapeutic Agents
第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents
本章主要内容
31
喹诺酮类抗菌药
2
抗结核药物
3 磺胺类药物及抗菌增效剂
4
抗病毒药物
5
抗真菌药物
6
抗寄生虫药
7
第一节 喹诺酮类抗菌药
Quinolon Antimicrobial Agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
ciprofloxacin
ofloxacin
pefloxacin fleroxacin
rufloxacin enoxacin lomefloxacin
喹诺酮类药物基本骨架
OO OH
OO OH
N H
Quinolinic acids
喹啉类
NN H
Naphthyrydinic acids