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房颤患者给药方式的选择 特殊患者用药的注意事项 出血的预防与管理
16
NOAC给药方式的影响因素
1 药代动力学
NOACs给药方式 不同的原因是基于 II期临床研究结 果，并综合考虑以 上五方面因素：
2 药效学 3 安全性 4 依从性
5 有效性
利伐沙班 一日一次
艾多沙班 一日一次
阿哌沙班 一日两次
76.3 50.4
剂量频率 OD BID
剂量依从性
时间依从性
瓶盖打开的数量除以 处方的数量
恰当服用处方剂量的 天数百分比
不严格
1. Coleman CI et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(5):669–680.
接近合理服药时间 区间的百分比
更严格 18
NOAC半衰期短，对依从性的要求更高
拜瑞妥血浆浓度 (µg/mL) 拜瑞妥血药浓度 (µg/mL)
250 200
利伐沙班 10 mg
重度肾功能损害 (CrCL <30 ml/min)
中度肾功能损害 (CrCL 30–49 ml/min)
轻度肾功能损害 (CrCL 50–79 ml/min)
健康对照
(CrCL ≥80 ml/min)
350 300 250
Zamorano JL et al, presented at ESC 2012; Bakhai A et al, BMC Cardiovasc Disord 2013;13:108–117
20
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房颤患者给药方式的选择 特殊患者用药的注意事项 出血的预防与管理
13
916-921页。中华普通外科杂志，2012年第27卷第7期第605-6-7页。中华神经科杂志2015年第48卷第4期第258-273页
利伐沙班是获批适应症最多的NOAC
利伐沙班已在130多个国家获得批准
产品
全球获批适应症
中国获批适应症
剂量和用法
• 关节置换术后VTE预防
• 房颤卒中预防
• 关节置换术后VTE预防 • 10mg QD
25
n=6 n=6 n=5 n=6 n=4 n=5
1.0 0
5
10
15
20
25
时间 (小时)
Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.
利伐沙班血浆浓度 (µg/l)
180
160
体重 ≤50 kg (n=12)
140
体重 70 - 80 kg (n=12) 体重 >120 kg (n=12)
143.2
141
达峰时间(h)
2.25
2.00
半衰期(h)
7.57
9.07
表观清除率(l h-1)
9.78
9.8
表观分布容积(l kg-1)
1.84
1.49
较基线Xa因子活性抑制最大程度(%)
40
33
较基线凝血酶原时间延长倍数
1.4
1.3
较基线活化部分凝血活酶时间延长倍数
1.3
1.3
Zhao x,et al.Br J Clin Pharmacol. 2009 Jul;68(1):77-88
利伐沙班的研发 与临床应用
.MA.12.2015.0801
1
利伐沙班的研发过程
2
血栓栓塞性疾病的危害
DVT
血栓栓塞性疾病
PE
DVT:深静脉血栓形成；PE: 肺栓塞；ACS: 急性冠脉综合征
ACS 卒中
3
中国/全球心血管疾病负担巨大
非传染性疾病死亡
其他 12%
肿瘤 21%
呼吸类疾病 12%
4
中国心血管病报告. 2014/国家心血管病中心编著.—北京：中国大百科全书出版社，2015.1 ISBN 978-7-5000-9510-1
传统抗凝药物的局限性
理想抗凝药物的特点 口服
快速起效 无需监测 无需调整剂量 药物食物相互作用少
华法林
√ × × × ×
普通肝素
× √ × × √
LMWH
× √ × × √
9
年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响
血浆浓度 (µg/l) (几何平均值)
300 250 200 150 100
50 0 0
1.8
1.6
1.4
1.2
年轻女性
n=6
老年女性
n=6
年轻男性
n=6
老年男性
n=6
5
10
15
20
基线后的时间 (小时)
年轻女性 老年女性 年轻男性 老年男性 安慰剂 (女性) 安慰剂(男性)
21
利伐沙班使用禁忌
对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者
有临床明显活动性出血的患者
具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血 风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手 术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤 或重大脊椎内或脑内血管畸形
120
100
80
60
40
20
0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 时间(小时)
• 年龄和性别对血药浓度的影响 无临床相关性，对PD的影响无 临床相关性
• Cmax 在体重 ≤ 50 kg的个体中 的变化无临床相关性
10
PT延长 (相对于基线的变化 )
轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响
20 24 11
中国人群的药理学特性与全球结果一致
• 待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示利种伐族沙对班利1伐0m沙g班单的剂活量性无影响。
中国受试者(n=8)
白种人受试者(n=8)
BMI (kg/m-2)
20.9
24.9
时间内药时曲线下面积(μg h-1I-1)
1022
1020
峰浓度(μg I-1)
• 2.5mg bid
• 房颤卒中预防
达比加群 • 深静脉血栓的治疗和二级 • 房颤卒中预防 预防
• 110mg bid • 150mg bid
*低体重和高龄（>75岁）的患者、中度（Crcl30 - 49mL/min）或重度肾功能损害（1Crcl5–29 mL/min）为15mg Qd。
14
利伐沙班的临床应用
Perzborn E, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(1)61-75
5
为患者提供更好的抗凝治疗选择
疗效和安全性的良好平衡 治疗窗宽 口服给药 固定剂量给药 无需常规凝血监测 快速起效和失效 食物和药物相互作用的风险较低 尽可能每日一次给药
6
抗凝治疗的主要靶点
40 mg利伐沙班（n=8）
20 mg利伐沙班（n=7） 200
10 mg利伐沙班（n=8）
5 mg利伐沙班（n=6） 150
1.25 mg利伐沙班（n=8）
100
50
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
时间（小时）
Kubitza D et al. Clin Pharmacol Ther 2005;78:412–21
孕妇及哺乳期妇女
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1. 利伐沙班说明书
肾功能损害患者利伐沙班用药指导(SPAF)
轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整
肾功能损害程度
210 74.3%
11.9% 13.8%
231 80.5%
10.8% 8.7%
222 82%
5.4% 12.6%
245 80.4%
3.7% 15.9%
230 85.7%
7% 7.4%
TOTAL
80.7%
7.6% 11.7%
Overall, 81% preferred once-daily anticoagulation
心血管疾病 48%
糖尿病 3%
神经精神 类疾病
4%
全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。 中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）
WHO, Noncommunicable Diseases Country Profiles 2011. Available at http://www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf (accessed November 2015).
达比加群 一日两次
17
对于长期服用CVD药物的患者： 一日一次给药较一日两次给药依从性更高
依从性 (%)
−6.9 (−11.2, −2.6) p<0.01
100
93.1
90
86.2
80
70
60
50
40
30
20
10
0
服药依从性
−14.0 (−19.9, −8.1) p<0.01
84.9 73.8
−22.9 (−33.1, −12.7) p<0.01
中华医学会外科学分会血管外科学组
《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南第2版》
中华医学会神经病学分会
《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》
Circulation. 2014;130:2071-2104。Chest 2012;141;e278S-e325S. Chest 2012;141;e419S-e494S. European Heart Journal ， doi:10.1093/eurheartj/ehs253. 中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第