端粒、端粒酶与肿瘤端粒(即染色体末端)的发现已有很长的历史，但对其结构、功能、合成及其重要意义的认识，近年来有了很大进展。
本文就端粒、端粒酶的研究进展以及他们与肿瘤的关系综述如下。
一、端粒(一)端粒的结构端粒是位于染色体3′末端的一段富含G的DNA重复序列，端粒和端粒结合蛋白组成核蛋白复合物，广泛存在于真核生物细胞中，具有特殊的功能。
不同种类细胞的端粒重复单位不同，大多数长5～8bp，由这些重复单位组成的端粒，突出于其互补链12～16个核苷酸内［1］。
人类端粒由5′TTAGGG3′的重复单位构成，长度在5～15kb范围［1，2］。
与端粒特异性结合的是端粒结合蛋白，迄今为止，只在少数生物中确定了端粒结合蛋白的结构及表达基因，然而端粒结构与功能的保守性说明，这些端粒结合蛋白的特性可能普遍适用于其他真核生物。
hng等［3］在人类细胞中发现了一种端粒结合蛋白，但人类染色体末端的DNA-蛋白复合体的结构还不清楚。
(二)端粒的功能端粒高度的保守性说明，端粒具有非常重要的作用。
其主要功能包括：1.保护染色体末端：真核生物的端粒DNA-蛋白复合物，如帽子一般，保护染色体末端免于被化学修饰或被核酶降解，同时可能还有防止端粒酶对端粒进行进一步延伸的作用［1］。
改变端粒酶的模板序列将导致端粒的改变，从而诱导细胞衰老和死亡［4］。
2.防止染色体复制时末端丧失：细胞分裂、染色体进行半保存复制时，存在染色体末端丧失的问题［5］。
随着细胞的不断分裂，DNA丧失过多，将导致染色体断端彼此发生融合，形成双中心染色体、环状染色体或其他不稳定形式。
端粒的存在可以起到缓冲保护的作用，从而防止染色体在复制过程中发生丧失或形成不稳定结构［1］。
3.决定细胞的寿命：染色体复制的上述特点决定了细胞分裂的次数是有限的，端粒的长度决定了细胞的寿命，故而被称为“生命的时钟〞［6］。
4.固定染色体位置：染色体的末端位于细胞核边缘，人类端粒DNA和核基质中的蛋白相互作用，以′TTAGGG′结构附着于细胞核基质(包括nulearenvelpe和internalprtEin)［3］。
(三)端粒的长度端粒的长度在不同的细胞之间存在着差异。
胚胎细胞和生殖细胞端粒的长度大于体细胞［7］。
体外培养细胞端粒的长度随着细胞逐代相传而缩短，每复制一代即有50～200nt的DNA丧失，端粒丧失到一定程度即失去对染色体的保护作用，细胞随之发生衰老和死亡。
所以，通过测定端粒的长度可以预测细胞的寿命［6］。
人体细胞端粒的长度不一，存在着个体差异，随着年龄的增长，端粒每年减少约15～40nt［7］，最终细胞衰老。
胚胎细胞和生殖细胞端粒的长度不随着细胞分裂次数的增加而缩短，具有无限分裂的能力，其原因就在于端粒酶的存在［7］。
二、端粒酶(一)端粒酶的结构和功能端粒酶是由端粒酶RNA和蛋白质组成的核糖核蛋白酶，通过识别并结合于富含G的端粒末端，以自身为模板，逆转录合成端粒［1］。
1995年，Junli等［8］克隆了人类端粒酶RNA基因，在长约450个碱基的人端粒酶RNA(hTR)序列中，有一段长11个核苷酸的区域(5′-UAAUAA-3′)，与人端粒序列(TTAGGG)n互补，发生在该模板区域的hTR突变将导致端粒酶功能的改变。
端粒酶蛋白质成分的别离十分困难，直到1995年，Greider等［9］才纯化并克隆了四膜虫端粒酶的两个多肽成分，即p80和p95。
1997年，人们克隆并描述了两种人类端粒酶蛋白TP1(teleraseassiatedprtein1)［10］和TP2(teleraseassiatedprtein2或hTRT)［11］。
其中TP1与四膜虫端粒酶蛋白p80同源，能与端粒酶RNA特异性结合；TP2与啤酒酵母S.erevisiae的端粒酶蛋白Est2p同源，和逆转录酶的结构相似，是端粒酶的催化亚单位，在肿瘤细胞端粒酶的激活中起关键作用［12］。
四膜虫端粒酶RNA及其两个多肽成分(p80,p95)是组成端粒酶的唯一必要成分，鉴于端粒酶在进化中的保守性，hTR和TP1、TP2是否构成了完整的人类端粒酶，目前尚无定论。
(二)端粒酶活性的调节端粒酶的活性在不同的层次上受到各种因素的调节。
1.hTR:hTR是端粒酶的重要成分，在体外培养的HeLa细胞中转染反义端粒酶RNA，将导致端粒DNA的缩短和肿瘤细胞的死亡［8］。
但许多研究说明，hTR的水平并不能代表端粒酶活性水平，缺乏端粒酶活性的细胞同样可以有hTR的表达。
可见端粒酶RNA并不是调节端粒酶活性的唯一因素［13］。
2.端粒酶蛋白：TP1或TP2基因的突变，均可导致端粒酶的失活［10，11］，TP2基因在不同的细胞有不同的剪切位点，可能以此改变TP2的生化特性，从而起重要的调节作用［14］。
3.癌基因与抑癌基因：癌基因和抑癌基因对肿瘤的发生、开展起着重要的作用。
right等［15］根据体外培养细胞的永生化过程提出了肿瘤发生的1/2模型，即细胞经过有限次的分裂后进入1期，细胞衰老走向死亡，抑癌基因p53或Rb的突变等使细胞逃脱生长控制的机理使细胞渡过1期，再次经过假设干次的分裂，进入2期，少数细胞发生端粒酶的激活成为永生细胞，此时仍然需要p53或Rb的突变存在。
有研究报道，使缺乏抑癌基因p53/Rb的肿瘤表达Rb蛋白(pRb)，细胞停滞在G0/G1期并发生老化现象，抑制pRb后细胞重新开始合成DNA，但大多数细胞在分裂中死亡，p53无此现象［16］。
另一项关于卵巢癌的研究提示，p53与端粒酶活性无关［17］。
抑癌基因与端粒酶的关系并不明确。
4.细胞分化及细胞周期对端粒酶活性的影响：用药物诱导的细胞分化实验说明，随着细胞分化，端粒酶活性随之降低，而抗分化的细胞那么无影响［18］，永生细胞株端粒酶的活性在各细胞周期中无显著变化，而与细胞的生长速度相关［19］，使细胞脱离生长周期能否抑制端粒酶的活性，各报道不一［18，19］。
然而，作出端粒酶活性与细胞周期无关的结论为时尚早，细胞的生长、分化与端粒酶活性调节间的关系，还有待于研究。
5.端粒的长度与端粒酶激活：当端粒缩短到一定程度后才有端粒酶的激活，其机理可能在于，缩短的端粒导致基因的不稳定，某些突变如激活端粒酶、丧失抑癌基因使细胞获得不死性，成为优势克拢端粒的缩短成为端粒酶激活的前提［20］。
但此理论不能解释某些肿瘤细胞中端粒较长的现象。
端粒酶活性的调节机理错综复杂、说法不一，胚胎早期端粒酶的活性随着胚胎的发育而逐渐消失(生殖细胞例外)，而细胞获得不死性及肿瘤的发生，又与端粒酶的再次激活密切相关，其机理目前还不清楚。
三、端粒、端粒酶与肿瘤(一)端粒、端粒酶与人类肿瘤的关系正常细胞的分裂次数是有限的。
端粒酶的激活是细胞走向永生化的必要途径，而永生化又被认为是肿瘤恶化的必要步骤。
肿瘤细胞的端粒长度很短，其继续缩短将导致染色体融合、细胞死亡，而端粒酶的激活可以维持端粒的长度，从而维持肿瘤的继续分裂、增殖和生存［21］。
端粒酶的表达，可能是肿瘤形成和开展的共同途径。
人类细胞端粒酶活性水平较低，以及很难获得大量的肿瘤标本，使得早期对人类端粒酶的研究受到了很大限制。
1994年，Ki等［22］创立了测定端粒酶活性的telererepeataplifiatinprtl(TRAP)法，用裂解缓冲液代替原低渗液，提高了细胞的裂解程度，并引入聚合酶链反响(PR)，使反响的灵敏性提高了104倍。
至今已在大多数人类恶性肿瘤中测到了端粒酶的活性。
有些实验说明，端粒酶的活性与某些肿瘤的恶性程度和预后相关［17，21］。
端粒酶在恶性肿瘤开展中的作用日益明晰［21］。
(二)端粒酶在妇科肿瘤方面的研究大多数妇科恶性肿瘤有端粒酶的表达［23］。
由于卵巢含生殖细胞成分，子宫内膜周期性脱落具有再生能力，使得端粒酶具有不同于一般组织的特殊性。
1.卵巢肿瘤：良性卵巢肿瘤(如生殖细胞肿瘤、乳头状囊腺瘤)、交界性肿瘤及绝经前正常卵巢可测出端粒酶活性。
但在恶性卵巢癌、低分化卵巢肿瘤及有淋巴转移者，端粒酶活性显著增高。
初步的研究说明，端粒酶活性与上皮性卵巢癌的开展及蔓延相关［17，24］。
腹水细胞的结果并不一致，有报道认为，端粒酶的阳性率不高［23］。
2.子宫内膜癌：端粒酶在子宫内膜癌中表现为强阳性，同时正常子宫内膜可以有端粒酶活性，绝经前甚至可表现为强阳性。
有关研究未发现端粒酶活性与肿瘤的分期、浸润的深度及DNA的成分相关［25］。
这与子宫内膜的周期性再生有关。
3.宫颈癌：有研究说明，端粒酶的激活发生在宫颈癌的早期，与其进展有关，有希望成为宫颈癌诊断及预后的标记物［26］。
虽然绝大多数宫颈癌端粒酶阳性，但在正常宫颈及宫颈上皮内瘤样变中的阳性率报道不一。
Zheng等［26］的研究结果为，宫颈脱落细胞涂片的端粒酶阳性率分别为7%及40%，而Grha等［23］报道的阳性率为0%。
(三)临床应用前景1.肿瘤的治疗方面：端粒酶与恶性肿瘤之间令人惊异的相关性，使他在肿瘤的诊断和治疗上有望成为行之有效的新的靶目标。
因为端粒酶主要存在于恶性肿瘤，而在大多数正常组织中没有活性或活性极低，同时由于端粒酶在恶性肿瘤的发生，尤其是在肿瘤的开展中起着关键的作用［21］。
所以，通过各种途径抑制端粒酶的活性，可能将有效地抑制大多数肿瘤的生长，而对大多数正常细胞没有影响。
这种抑制作用可以通过直接抑制端粒酶活性、抑制端粒酶RNA(如导入反义核酸)，或端粒酶蛋白成分以及诱导肿瘤细胞发生分化等方法实现。
2.诊断与鉴别诊断及临床预前方面：端粒酶可以出现在某些肿瘤的早期甚至癌前病变，在分化低有转移倾向的肿瘤中高度表达，使其在诊断及评价预前方面，具有一定价值。
在人类端粒及端粒酶的根底研究中，还存在着许多问题，有待进一步研究，如人类端粒末端的精细结构，端粒的非端粒酶延伸机理；人类端粒酶的具体结构及其基因所在的位置；端粒酶的激活机理及其活性调节；端粒酶在肿瘤的发生中的作用；如何有效地抑制端粒酶活性；缺乏端粒酶活性的肿瘤的生长机理等。
总之，端粒、端粒酶在肿瘤的研究中具有广阔的前景，将为人类攻克肿瘤开辟新的视野。
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