– 发现 – 原理和结构 – 受体结合和相互作用 – 代谢和PK/PD
• 从早期研发到2、3期临床试验
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
激活的血小板是ACS中血栓形成的核心
• 血小板经过5个步骤，促使血栓形成
– 粘附
– 激活 – 聚集 – 收缩
激活的血小板不断聚集，在受损部 位聚合成由激活的致血栓性血小板 膜构成的块状物
不可逆性：
噻吩并吡啶类
Thienopyridines
可逆性：
非噻吩并吡啶类
1991
第一代： 噻氯匹定
N
S
Cl
III期研 究阶段
坎格雷洛
1997
第二代： 氯吡格雷
2009
第三代： 普拉格雷
O
OCH3
N
2011
S
Cl
CH3 O
O
S
O N
F
替格瑞洛
Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10. [Epub ahead of print]
活性代谢产物
UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶
无活性代谢产物
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
氯吡格雷：P2Y12 受体的不可逆抑制剂
O
OCH3
O COOH
OCH3
N
N
S
Cl
HS
Cl
氯吡格雷a
2小时血小板聚集抑制(IPA)
38%[Gurbel 2009:D]
2小时的IPA程度 最大 IPA
剂、诱导剂）
基因多态性 氯吡格雷抵抗的对策
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CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
三类抗血小板药品激活代谢途径
氯吡格雷
CYP2C19
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
普拉格雷
胆碱酯酶
酯化
CYP3A4
活化
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
血小板P2Y12受体
替格瑞洛
CYP3A4 代谢
Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585; Plavix® [package insert]. Bridgewater, NJ: Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Partnership;2010; Plavix [Summary of product characteristics] Paris, France: Sanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC; 2010.
CV-1212-B环r-0戊21三8 唑有效嘧期啶至类2013年11月
噻吩并吡啶类P2Y12阻断剂
前药(起效慢、变异大)、不可逆
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延长t1/2
咪唑 + 嘧啶= 嘌呤
ATP
(内源性P2Y12竞争性阻断剂)
三唑嘧啶 (增强亲和力） 环戊烷基
替格瑞洛 环戊三唑嘧啶类
血小板活化
5HT ADP ATP ATP P2X1
致密 小体
ADP
噻氯匹定 氯吡格雷 普拉格雷
x
P2Y12
活性 代谢产物
替格瑞洛 坎格雷洛 依利格雷
形状改变
Alpha 小体
凝血因子 炎症介质
放大
ab
x a b IIb 3
IIb 3
纤维蛋白原
聚集 ab
IIb 3
GP IIb/IIIa 拮抗剂
GP，糖蛋白; PAR，蛋白酶激活受体; TP, 血栓素A2 / 前列腺素H2
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噻吩并吡啶类在P2Y12受体上的作用位点
半胱氨酸
PNAS 2006;103(29):11069–11074
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P2Y12受体拮抗剂代谢途径
85％
注：hCE为人羧酸酯酶；UDPGT为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；
阿司匹林(ASA)
2，磷酸二酯酶抑制剂 双嘧达莫
西洛他唑
3，ADP-受体P2Y12阻滞剂 氯吡格雷（波立维）
噻氯匹定（抵克力得）
4，血小板纤维蛋白原受体阻滞剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂—阿昔单抗、依替巴肽
（Eptifibatide）、替罗非班（Tirofiban）、 Integrelin、拉米非班（Lamifiban）等
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
抗抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
湖南省人民医院药学部 黄艾平 主任药师
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
抗血栓药的发展及替格瑞洛的早期研究
• 从分子构效关系回顾抗血栓药的发展及P2Y12 受体生物学 和现有的拮抗剂
• 从基因水平探讨氯吡格雷近期的几个热点问题 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构 – 受体结合和相互作用 – 代谢和PK/PD
• 从早期研发到2、3期临床试验
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近期关于氯吡格雷的热点问题
氯吡格雷抵抗 PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低 氯吡格雷的胃肠道反应
氯吡格雷/阿司匹林/PPIs联用问题
氯吡格雷代谢的影响因素（CYP2C19的底物、抑制
3
– 吸附
2 粘附的血小板被激活
1
斑块破裂导致血小板粘
附在暴露的血管内皮下
组织
Vorchheimer DA, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:59-68; Davies MJ. Heart. 2000;83:361-366.
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
IIa
Xa
V
Ca Va 磷脂
凝血酶原激活物
口服抗凝药作用点 Ⅻ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅱ、 Ⅶ
肝素作用点 Ⅸa、 Ⅹa、 Ⅱa、 Ⅶa
II
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Ca
Ⅷa IIa
Ⅷ
Ca
交联纤维蛋白凝块
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抗血小板药物 Antiplatelets
1，血栓素 A2 抑制剂
7-10天
口服 每日两次
否 30min-2h
3-5天
静脉 静脉推注+输注
否 2min 30-60min
静脉和口服
静脉推注+ 口服每日两次
否
<15min
静脉 50min 口服 12h
与CYP靶向 药物相互作用
CYP2C19
CYP3A4/5
适应症
ACS, 卒中，PAD 行PCI的ACS
无 所有ACS
无
III期研究 未批准
活化，降低了血小板内环磷酸腺苷（cAMP）水平，通过信号途径扩大了血小板的激活反应，促
进血小板的分泌和聚集以及血栓素A2（TXA2）的生成。而P2Y12受体抑制剂正是通过阻断ADP 的激活，发挥抗血小板效应。
值得一提的是，尽管P2Y12 受体抑制剂通常被认为是同一类药物，但其化学结构上是有差异 的。氯吡格雷和普拉格雷同属噻吩并吡啶类；而替格瑞洛则属于一个新分类——环戊基三唑嘧啶
可对氯吡格雷的疗效产生显著影响，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ普拉格雷和替格瑞洛则不受基因多态性影响。
在TRITON-TIMI 38研究中，接受氯吡格雷治疗且携带功能缺失等位基因患者的心血管死亡/
心梗/卒中发生率高达12.1%，显著高于无携带者组的8%（P=0.01）。
可见，深入了解P2Y12受体抑制剂的不同作用机制，有助于我们在临床实践中更好地选择抗 血小板药物
6
CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体阻断剂分类
• 噻吩并吡啶类：氯吡格雷
– 前药、不可逆
• ATP类似物: 坎格瑞洛
– 直接活性药、可逆、竞争性
• 环戊三唑嘧啶类：替格瑞洛
– 直接活性药、可逆、非竞争性
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CV-1212-Br-0218 有效期至2013年11月
P2Y12受体抑制剂的演化
在ONSET/OFFSET研究中，180 mg 负荷剂量替格瑞洛与600 mg负荷剂量氯吡格雷30分钟
内的血小板聚集抑制率（IPA）分别为41%和8%；给予负荷剂量2h后，替格瑞洛组98%患者达到
>50%IPA，而氯吡格雷组仅31%的患者能达到。
TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究则分别比较了普拉格雷与氯吡格雷、替格瑞洛与氯吡格
16% 的患者达到2小时IPA> 70%
[Gurbel 2009:E]
58%[Gurbel 2009:F]
血小板功能恢复
7~10 天[Plavix PI 2010:A; Plavix Smpc 2010:A]
aIPA 数据来自ONSET/OFFSET 研究
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Storey RF Curr Pharm Des 2006;12:1255–1259
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化学结构差异：决定药效学优势
•
氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷同属于P2Y12受体抑制剂。P2Y12 受体是与Gi蛋白偶联的血小
板膜表面的二磷酸腺苷（ADP）受体之一。当ADP与P2Y12受体结合后，抑制了腺苷酸环化酶的