《药物设计学》教案2009年5月修订第0章 药物设计学前言与导论教学课时 2学时教学主要内容药物设计学的学科基础；药物发现的历史；药物发现过程；新药R&D中的社会科学；靶点与配基合理药物设计讲授提纲及学时分配《药物设计学》教学大纲和教学进度 (5')前言一. 学科形成的基础 (10')二. 国内外有关专著和教材(5')导论0.1 药物发现历史 (5')0.2 药物发现过程0.2.1 药物发现的定义(5')0.2.2 药物发现的阶段(20')0.2.3 新药R&D中的社会科学(10')0.3 药物设计0.3.1 靶点和配基(10')0.3.2 合理药物设计(20')课堂实例1、以组合化学为基础的高通量筛选和高内涵筛选在药物设计中的应用；2、合理药物设计：基于机理（MBDD）、基于性质（PBDD）和基于结构（SBDD）的药物设计本章内容的重点1、药物发现的定义2、药物发现的途径3、靶点与配基（药物设计的基本原理）4、合理药物设计的内容本章内容的难点1、新药R&D中的社会科学2、靶点与配基：受体学说与分子识别3、合理药物设计在药物设计与发现中的重要性思考题1、药物发现与药物设计的区别在哪里？2、为什么说社会科学在药物研究开发中发挥了关键作用？3、合理药物设计包含哪些方法？这些方法分别在药物设计中扮演了什么样的角色？教学参考书和文献1、Patrick G., 医药化学, 科学出版社, 20032、叶德泳. 计算机辅助药物设计导论, 化学工业出版社，20043、迟玉明主译. 创新药物化学，世界图书出版公司2005.4、RB Silverman ed. The organic chemistry of drug design and drug action, 2nd Ed., 科学出版社, 20075、D Triggle and J Taylor ed. Comprehensive Medicinal ChemistryⅡ, V ol 1,2,3,4,5,8, 2006~20076、HJ Smith ed. Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design and Action,4th Ed, 2004.7、ME Wolff ed. Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 6th Ed, 2003, V olⅠ: Drug Discovery, andV olⅡ: Drug Discovery and Drug Development.第一章 基于筛选途径的药物发现教学课时 2学时(45分钟计1学时)教学主要内容药物设计学课程网站简介；随机筛选/偶然发现；天然来源/合成物的随机筛选与意外发现；药理筛选与意外发现；组合化学与高通量筛选；高内涵筛选讲授提纲及学时分配1.1.药物设计学课程网站简介(5')1.2.药物发现中的随机筛选与偶然发现(5')1.3.药理学和药物化学在随机筛选和意外发现的作用(3')1.4.天然产物/合成物的偶然发现与随机筛选(32')药理活性研究的意外发现(30')1.5.组合化学、高通量筛选与高内涵筛选(10')1.6 课程内容小结归纳(5')课堂实例1、吗啡、紫杉醇的提取分离与临床应用2、有效溶栓药物的寻找3、奥司他韦与多西他赛的发现；4、哌替丁、西地那非的发现5、氨溴索与乙酰氨基酚的发现本章内容的重点1、随机筛选/偶然发现在药物发现中的地位2、随机筛选与偶然发现的主要来源途径3、组合化学与高通量筛选的定义本章内容的难点1、药物发现的随机筛选与偶然发现途径；2、组合化学与高通量筛选的定义思考题1、除课程讲授的实例外，请列举一个随机筛选/偶然发现药物的案例。

2、为什么说从人体代谢产物中发现新的药物先导物是高效、低风险的药物发现方法？教学参考书和文献1、张礼和. 导读版:药物化学百科.第7册. 北京: 科学出版社, 20072、Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry. 3nd ed. 2008, Elsevier3、Walter Sneader. Drug Discovery: A history. 2005, John Wiley & Sons Ltd.教学课时 2学时教学主要内容药物靶点与配基；理想药物靶点的要求；抗溃疡病药物的研究思路；抗肿瘤药物的研究新方法；药物HERG 毒性靶点的筛查讲授提纲及学时分配2.1 引言：阿司匹林的发现与其解热镇痛靶点的研究(10')2.2 药物设计的核心内容——配基与靶点(10')2.3 胃溃疡药物的研究思路(25')2.4 抗肿瘤药物的研究新方法 (30')2.5 药物HERG毒性靶点筛查 (10')2.6 本章内容小结与归纳 (5')课堂实例1、抗溃疡病药物的研究思路2、抗肿瘤药物的研究新思路3、药物HERG毒性靶点的筛查本章内容的重点1、药物与药物靶点2、理想药物靶点的要求3、药物靶点的分类本章内容的难点1、理想药物靶点要求的本质2、药物靶点的类别思考题1、药物靶点有哪些分类，你能列举出临床上所使用的可的松类激素、普利类抗高血压药物、沙星类抗菌药以及西泮类镇静催眠药分别作用于哪些药物靶点类型？2、为什么要在药物研究开发早期筛查候选药物的HERG毒性以降低药物的后期开发风险？教学参考书和文献1、世界卫生组织网站 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/zh/index.html2、Zetter, B.R. Nature Reviews Cancer, 2008, 8: 647教学课时 2学时教学主要内容药物性质的定义及分类、进行基于性质的药物设计的必要性、药物的性质对药代动力学参数的影响；基于性质的药物药物设计与开发策略；骨架迁越的定义及其在药物设计中的应用讲授提纲及学时分配3.1 药物性质的定义 (3')3.2 进行基于性质的药物研究的必要性(5')3.3 基于性质的药物设计的定义(2')3.4 药物性质对药物药代动力学参数/毒性的影响(15')3.5 基于性质的筛选与设计策略(35')3.6 骨架迁越(25')3.7 本章归纳和小结(5')课堂实例1、美国FDA每年审批通过药品个数的下降趋势2、以芬太尼为设计先导的超短效镇痛药物设计3、改善药物性质的有力手段——骨架迁越本章内容的重点1、基于性质的药物设计的定义2、五倍率3、骨架迁越的定义本章内容的难点1、五倍率及其在药物研究开发中的意义2、骨架迁越的定义及其在药物设计中的应用思考题1、药物的药代动力学性质将如何影响药物的药效及其毒性？2、请解释长期服用氢吗啡酮（一种阿片类镇痛药）缓释片患者可能出现与药物耐受性无关戒断症状的原因。

教学参考书和文献1、章承继，中国药学杂志，2003，9（38）：6442、Zhao HY，Drug Discovery Today, 2007, 12(3/4): 149教学课时 4学时教学主要内容基于结构药物设计的基本概念；受体理论和药物-受体相互作用；药物的结构与生物活性的关系；基于结构药物设计的策略；计算机辅助药物设计的作用和意义；三维结构的理论计算方法；分子三维结构测定方法；分子模拟；计算机硬件和软件；基于靶点结构的药物设计；基于配体结构的药物设计讲授提纲及学时分配4.1 受体理论和药物-受体相互作用(25')4.2 药物的结构与生物活性的关系(20')4.3 计算机辅助药物设计的概念(10')4.4 基于结构药物设计的基本理论和技术 (2')4.5 三维结构的理论计算方法(15')4.6 分子三维结构的获得(10')4.7 分子模拟技术(8')4.8 基于靶点结构的药物设计方法的基本流程(10')4.9 活性位点分析(10')4.10全新药物设计(25')4.11基于配体结构的药物设计方法的基本流程(5')4.12药效基团模型法(10')4.13 2D-QSAR方法(10')4.14 3D-QSAR方法(20')课堂实例1、通过计算机辅助药物设计开发出新药的成功案例2、我院计算机辅助药物设计工作站的硬件配置和所购软件3、基于唾液酸酶的抗流感病毒药物扎那米韦的发现4、DHFR抑制剂的设计5、非甾体类的孕酮受体激动剂的研究本章内容的重点1、主要的药物-受体相互作用力2、药效基团、活性构象和药效构象3、构象空间搜寻方法4、分子模拟在药物设计中的应用5、药效基团模型6、线性自由能相关7、CoMFA和CoMSIA本章内容的难点1、量子化学、分子力学和分子动力学的概念、计算目的和适用范围2、全新药物设计方法3、药效基团的获取方法4、药物设计中的数据统计方法思考题1、药物与受体相互作用的本质是什么？2、基于结构的药物设计是否必须知道靶点的三维结构？3、在药物设计中如何选用不同的策略？4、试以抗流感病毒药物为例，谈谈可从何入手进行基于结构的药物设计？教学参考书和文献1.徐筱杰等. 计算机辅助药物分子设计. 北京: 化学工业出版社, 20042.Schneider G, Fechner U. Computer-based de novo Design of Drug-like Molecules. Nat. Rev. Drug Discov.,2005, 4: 6493.Rees D C et al. Fragment-based Lead Discovery. Nat. Rev. Drug Discov., 2004, 3: 6604.Van Drie. Computer-aided Drug Design: the Next 20 Years. J. Comput. Aided Mol. Des., 2007,21:591第五章 药物发现的虚拟筛选方法教学课时 2学时教学主要内容新药发现中的化学信息和生物信息的处理方法、作用和应用；对接；基于配体相似性的虚拟筛选讲授提纲及学时分配5.1 虚拟筛选的概述 (3')5.2 化学信息处理方法 (12')5.3 化学信息学资源 (5')5.4 生物信息内容和处理方法(15')5.5 蛋白质三维结构预测主要方法(5')5.6 生物信息学数据库(5')5.7 基于靶点结构的虚拟筛选——对接(25')5.8 基于配体相似性的虚拟筛选(20')课堂实例1、对接法在新药发现中的应用实例（抗艾滋病药物的发现，抗SARS冠状病毒药物的设计）2、药效基团模型的建立（D2 / D3受体选择性拮抗剂）本章内容的重点1、2D和3D分子结构的表达方式2、同源模建法3、对接法的方法与流程4、药效基团的获取方法本章内容的难点1、对接操作的一般方法2、基于药效基团的结构搜寻思考题1、基于靶点结构的虚拟筛选与基于配体相似性的虚拟筛选方法在原理上和方法上有何不同？2、你能说出哪些获取得到药效基团模型的方法？哪些方法与实际情况更为接近？3、请评价计算机辅助筛选方法的优点和局限性。