基本结构类型
O H OH N H
H OH
N H
芳氧丙醇胺类
芳基乙醇胺类
H HO HO OH
1、芳环或杂环；2、乙醇型或氧代丙醇；3、较大取代的仲胺
H N
•具有异丙肾上腺素的骨架
•阻断β- 受体的作用芳氧丙醇胺类比芳基乙醇胺类强
发展
αβ 1948 Black设想 50年代中
OH HO H N
β受体阻断药 1956－1957
§1 β- 受体阻滞剂β- Adrenergic Block Agents
概述 β- 受体(肾上腺能β受体)：
β1 - 受体— 心脏 β2 - 受体— 血管及支气管平滑肌 但发现同一器官可同时存在β1和β2亚型
兴奋 : β1 - 受体—心脏兴奋 β2 - 受体—血管舒张、支气管舒张 拮抗: β1 - 受体—心脏抑制 β2 - 受体—血管收缩、支气 管收缩
普拉洛尔(Practolol)
阿替洛尔(Atenolol)
H N O O OH N H
O NH2 O OH N H
4-胺取代的苯氧丙醇胺类 各种选择性β1 -R阻断剂的开发基本 上是从发现Practolol具有选择性抑 制心脏兴奋的作用开始,均集中在4取代基上
选择性较强的β1 -R阻断剂
非典型的β- 受体阻滞剂
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和 诱发哮喘的副作用 艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于 室性心律失常，急性心肌局部缺血
O H3C O O OH N H CH3 CH3
引入易水解基团
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol 每周只需服1－2次
2. 非选择性钙通道阻滞剂
④ 氟桂利嗪类: ⑤ 普尼拉明类:
二氢吡啶类钙通道阻滞剂
H N
N
吡啶
1,4 - 二氢吡啶
硝苯地平(Nifedipine)
H N O O O NO2 O
化学名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢- 3,5-吡啶二甲 酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5pyridine dicarboxylic acid dimethyl ester
第四章 循环系统药物
抗心律失常药物 抗高血压药物 强心药物 降血脂药物 抗血栓药物 抗心绞痛药物 强心药物
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快 作用机制复杂 作用靶点多 新型作用机制药物不断出现 涉及化学、生物学、药理学的问题特 别复杂
β- 受体阻滞剂的分类:
根据各种β- 受体阻滞剂对β1和β2 受体的 亲和力的差异，分成： 一. 非选择性β- 受体阻滞剂同一剂量对b1和b2受体产生相似幅度的拮抗作用 盐酸普萘洛尔、吲哚洛尔、纳多洛尔、艾司洛尔 二. β1- 受体阻滞剂 酒石酸美托洛尔、阿替洛尔、普拉洛尔 三. 非典型的β- 受体阻滞剂对α、β都有阻滞作用 拉贝洛尔、卡维地洛
对α、β受体均有阻滞作用,特别适用于高血压患 者.单纯性的β受体阻滞剂的血流动力学效应使 外周血管阻力增加,使肢端循环发生障碍 兼有α1受体阻滞剂的扩外周血管作用, 可产生协 同作用
拉贝洛尔(Labetalol)
O HO
NH2
OH
N H
非典型的β- 受体阻滞剂 临床用于重症高血压和充血性心衰的治疗
体内代谢
Nifedipine 口服经胃肠道吸收完全,经肝代谢, 体内 代谢物均无活性,80%由肾排泄. 代谢过程:芳构化 →酯水解 →甲基羟化→内酯化
H N O O O O NO
2
N - 2H O O O O NO
2
N - CH 3OH O O OH O NO
2
N [O] O O
OH OH O NO
酒石酸美托洛尔Metoprolol Tartrate
O O OH . HO O OH N H OH O OH
1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇 L-( + )-酒石酸盐(2 : 1) 结构特点：4-取代苯氧丙醇胺类4-醚取代Metoprolol有手性,药用外消旋体但酒石酸为右 旋 临床用途:选择性β1 -R阻断剂用于轻中度高血压,心绞痛.尤其适合有哮喘、外周血管病、 糖尿病的患者。
2
尼卡地平
尼群地平
尼索地平
苯烷胺类钙通道阻滞剂 盐酸维拉帕米 (Verapamil Hydrochloride)
N O O N O O
. HCl
结构特点:一个碱性中心N原子与两个烷基连接,Verapamil为手性 化合物,右旋体R(+)活性 > 左旋体S(-),药用外消旋体
N O O Verapamil-(R)-(+) N O O O O Verapamil-(S)-(-) N N O O
盐酸普萘洛尔(propranolol Hydrochloride)
O OH
N H
. HCl
化学名：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐 1-[（1-methylethyl)amino]-3-(naphthalenyloxy)-pr Opanol hydrochloride
结构特点
苯环与二氢吡啶环在空间上几 乎相互垂直, 此构象应该为钙拮 抗剂的药效构效. 3,5-位取代基不同时,4-位碳为 手性碳原子 3,5-位取代基的位阻作用有利 于此药效构象的存在
R HN H
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的构效关系
1). 1,4-二氢吡啶环: 2). 3,5-甲酰酯基: 3). 3,5-甲酰酯基取 代不同: 4). 4-取代基: 5). 4-取代苯基:
钙通道阻滞剂特点
有选择性和非选择性之分； 与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理 特性不同有关； L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中， 是细胞兴奋时钙内流的主要途径； 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选 择性。
钙通道阻滞剂的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂
① 二氢吡啶类: 硝苯地平 ② 苯烷胺类: 维拉帕米 ③苯并硫氮卓类: 地尔硫卓
H N O O O NO2 O
3) 3，5位取代酯基不同，
为手性中心，酯基大小 对活性影响不大，但不 对称酯基影响作用部位
H N O O O O NO
2
) 为活性必需，变 1 成吡啶环或六氢
吡啶环活性消失
2) 为活性必需，若为乙酰
基或氰基活性降低，若 为硝基则激活钙通道
4)
取代基与活性关系 依次为（增加）： H<甲基<环烷基< 苯基或取代苯基
作用特点:钙通道阻滞剂: 抑制心肌及房室传导, 扩张冠状动脉→冠脉流量↑扩
张外周血管,作用于急慢性冠状动脉不全、心绞痛、房室交界处心动过速 (心律失 常)抑硫氮卓类钙通道阻滞剂
盐酸地尔硫卓(Diltiazem Hydrochloride)
O
1
S
5
* * O N
2-丙醇
3-（1萘氧基）
3 2 1
1-异丙氨基
O
1
H OH 2
3 4
N H
S(
_
)
理化性质
1. 性状: 2. 药用外消旋体, 但 S(-) 活性 > R(+) 3. 氧化变质: 对热、碱: 稳定 对光: 氧化↑ 对酸: 氨基侧链氧化分解 4. 本品 硅钨酸试液 淡红色沉淀
5. 杂质: α-萘酚 检测: 对重氮苯磺酸盐(重氮盐反应)
OH Cl Cl H N
DCI的发现 1957Lilly公司 芳基乙醇胺 丙萘洛尔拉贝洛尔 1962 芳氧丙醇胺类 1964 Propranolol
HO 异丙肾上腺素
O HO
2 5 1 2 1 3
3,4-二氯异丙肾上腺素
DCI
NH2
OH
N H
1
2
OH
O
H N
OH
N H
20世纪90年代, Black 因而获 得诺贝尔
理化性质
1. 性状
2. 光歧化反应 ( 地平类): 避光 Nifedipine在光照和氧化剂存在的条件下,分别生成 两种降解氧化产物: 1). 硝基苯吡啶衍生物 (芳构化) 2). 亚硝基苯吡啶衍生物(有毒)
N O O O O NO
2
H N [O] O O O O NO
2
N 光 O O O O NO
. HCl O O
N
作用特点:高选择性钙通道阻滞剂, 口服有较高的首过效应.扩张血
5) 邻、间位有吸电子基团时活
性较佳，对位取代活性下降
尼莫地平(Nimodipine)
H N O O O O
氨氯地平(Amlodipine)
H N O O NH2
O
O O Cl
O
NO2
治疗缺血性脑血管疾病
H N O O O NO2 O N O O
用于高血压、缺血性心脏病
H N O O NO2 O O H N O O NO
2
N O O O O NO2
临床用途
二氢吡啶类钙拮抗剂特异性高,作用强.具有强 扩血管作用,在整体条件下不抑制心脏.临床用 于冠脉痉挛、心肌梗死、高血压等.可与β受体 阻断剂、强心苷合用.
合成
O NO 2
+ 2
O O O
H N O
+
NH4OH
O O O NO2
CH3OH
二氢吡啶类钙通道阻滞剂的X-射线晶体学研究
非选择性β- 受体阻滞剂, 长效, 抗高 血压.(1~2次/周
纳多洛尔(Nadolol)