【教学标准】★掌握缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的基本概念、特点、类型、辅料和制备工艺。

▲熟悉缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的组成和各部分的作用。

●了解缓、控释制剂、经皮给药制剂、靶向制剂的试验方法。

缓释、控释制剂制备技术一、概述★缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续缓慢释放药物以达到延长药效目的的制剂。

其中药物释放主要是一级速度过程。

★控释制剂系指药物从制剂中按一定规律缓慢、恒速释放，使机体内药物浓度保持相对恒定，体内释药不受pH影响。

其体外释放符合零级或接近零级过程。

★缓释、控释制剂具有以下特点：1．对于半衰期短的需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，使用方便，这样可以大大提高病人服药的依从性，特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。

2．使血药浓度平稳，避免或减小峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

3．可减少用药的总剂量，因此可以用最小剂量达到最大治疗效果。

4. 某些药物可减少首过效应。

▲二、缓释、控释制剂的释药原理1、溶出2、扩散3、溶蚀、扩散与溶出相结合4、渗透泵5、离子交换●三、缓释、控释制剂的主要类型缓释、控释制剂根据其释药原理不同可分为：1．骨架型缓、控释制剂（不溶性骨架片、凝胶骨架片、溶蚀性骨架片、缓、控释颗粒压制片、胃内滞留片、生物黏附片）2．膜控型释、控释制剂（微孔膜包衣片、膜控释小片、肠溶膜控释片、膜控释小丸）3．渗透泵控释制剂4．植入型缓释、控释制剂5．脉冲式释药系统（口服、结肠、注射剂型、埋植剂型、脉冲经皮、磁性控制、超声波控制的脉冲给药）●四、缓释、控释制剂常见辅料（1）阻滞剂或溶蚀性骨架材料：为疏水性的脂肪、蜡或及其酯类。

常用的有硬脂酸、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、聚乙二醇单脂酸酯、甘油三酯和单硬脂酸甘油酯等。

（2）骨架材料：常用骨架材料有两类：①亲水凝胶骨架材料有羟丙甲纤维素（HPMC）、卡波普、羟丙基纤维素(HPC)及脱乙酰壳多糖等。

②水不溶性骨架材料有无毒聚氯乙烯、聚乙烯、、乙基纤维素、聚硅氧烷、硅橡胶、乙烯－醋酸乙烯共聚物、EudragitRL或EudragitR和聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）等。

（3）缓释、控释包衣材料：常用疏水性和肠溶性材料加增塑剂：①疏水性包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）和甲基丙烯酸三甲铵乙酯-丙烯酸酯共聚物等；②肠溶材料如肠溶型Ⅱ号丙烯酸树脂（Eudragit L100）、肠溶型Ⅲ号丙烯酸树脂（Eudragit S100）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）。

（4）增塑剂：如丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、吐温-80、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯等（5）致孔剂：常用的致孔剂为水溶性高分子聚合物有聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、羟丙甲纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、甲基纤维素（MC）和表面活性剂如十二烷基硫酸钠（SLS）和泊洛沙姆（Poloxamer）等。

▲五、常见缓控释制剂及制备工艺1．亲水性凝胶骨架片制备工艺与普通片剂的相同，主要区别是所用辅料不同。

这类骨架片的主要辅料为骨架材料羟丙甲纤维素(HPMC)，HPMC遇水后形成凝胶，用湿法制粒压片。

2．生物溶蚀性骨架片这类骨架片由水不溶但可溶蚀的蜡质材料制成。

这类骨架片是通过孔道扩散与骨架溶蚀控制药物释放，部分药物被水不能穿透的蜡质膜包裹，释放速率会受到很大影响，通常可加入表面活性剂或润湿剂来调节药物的释放速率。

常用的制备技术为熔融技术、溶剂蒸发技术等。

3．胃内滞留片系指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的片剂。

它一般可在胃内滞留达5～6小时。

此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，又称胃内漂浮片。

为提高滞留能力，有时加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类等。

另外，加入乳糖、甘露糖等可加快释药速率，加入聚丙烯酸酯II、III等可减缓释药速度。

有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。

4．微孔膜包衣片首先将水溶性药物按照一般片剂工艺要求制备成片芯（要求片芯一定硬度和较快的溶出速率以使药物的释放速率完全由微孔包衣膜来控制），包衣液包在普通片剂上即成微孔膜包衣片。

5．渗透泵片渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。

常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等；渗透压活性物质（渗透压促进剂）主要起调节药室内渗透压的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物；推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔，常用聚羟甲基丙烯酸烷基酯和PVP等。

除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等。

制备过程包括片芯制备、包控释衣膜和激光打孔。

经皮给药制剂一、概述★经皮给药制剂（经皮吸收制剂）又称经皮给药系统（简称 TDDS，TTS)，系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现治疗或预防疾病作用的一类制剂，又称为贴剂或贴片。

▲TDDS的优点：（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首关效应及胃肠影响，提高了治疗效果。

（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。

（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。

（4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异，使用方便。

（5）TDDS 局限性，如起效较慢；TDDS的剂量小；皮肤有刺激性和过敏性的药物也不宜设计成TDDS；生产工艺和条件也较复杂。

●经皮给药制剂的质量要求：①贴剂所用的材料及辅料应符合国家标准。

②贴剂根据需要可加入附加剂。

③贴剂外观应完整光洁。

④药物无泄漏。

⑤压敏胶涂布应均匀。

⑥采用乙醇等溶剂应在包装中注明。

⑦贴剂的含量均匀度、释放度、黏附力等应符合要求。

⑧除另有规定外，贴剂应密封贮存。

⑨贴剂应在标签中注明每贴所含药物剂量、总的作用时间及药物释放的有效面积。

●经皮给药制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和保护层。

（1）背衬层：常用材料为复合铝箔膜。

（2）药物贮库：起贮存药物作用，主要由药物、高分子基质材料、透皮吸收促进剂等组成。

高分子基质材料常用醋酸纤维素、聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等。

（3）控释膜层：控释膜的主要由乙烯-醋酸乙烯共聚物或聚硅氧烷等膜材料、致孔剂组成。

（4）黏附层：主要起黏贴作用，有时也可起药库、控释等作用。

常用的黏附层材料为压敏胶。

（5）保护层：常用的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯等高聚物的膜材。

▲渗透促进剂，常用的种类如下： 1．表面活性剂；2．氮酮类化合物； 3．醇类化合物●常用的TDDS材料：1.骨架材料；2、控释膜材料；3、压敏胶；4、其他材料二、经皮给药制剂的制备★经皮给药制剂按可分为膜控释型、黏胶分散型、骨架扩散型和微贮库型，其制备工艺流程如下：●（一）膜控释型TDDS工艺流程▲（二）黏胶分散型TDDS工艺流程▲（三）骨架扩散型TDDS工艺流程▲（四）微贮库型TDDS工艺流程●（五）常用制剂设备SK2006-130膏药生产线、切片机、巴布贴设备等★三、经皮给药制剂的质量评价1.含量均匀度2.释放度3.黏附力贴剂为敷贴于皮肤表面的制剂，其与皮肤的黏附力的大小直接影响制剂药品的安全性和有效性，因此应进行控制。

通常贴剂的压敏胶与皮肤作用的黏附力可用三个指标来衡量，既初黏力、持黏力及剥离强度。

（1）初黏力：表示压敏胶与皮肤轻轻地快速接触时表现出对皮肤的粘接能力，即通常所谓的手感黏性。

（2）持黏力：表示压敏胶的内聚力大小，既压敏胶抵抗持久性剪切外力所引起蠕变破坏的能力。

（3）剥离强度：表示压敏胶粘接力的大小靶向制剂制备技术一、概述★靶向制剂又称靶向给药系统(targeting drug system ,TDS)，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。

★（二）靶向制剂的分类1．被动靶向制剂2．主动靶向制剂3．物理化学靶向制剂二、被动靶向制剂常用载体★被动靶向制剂系利用药物载体，即可将药物导向特定部位的生物惰性物质，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向作用。

常见的被动靶向制剂的载体有脂质体、乳剂、微球和纳米粒等。

（一）脂质体★脂质体系指将药物包封于类脂质双分子层的材料内形成的微型泡囊，亦称类脂小球或液晶微囊。

●1．脂质体的组成和结构脂质体由双分子层所组成，胶束则由单分子层组成。

●2. 脂质体的分类脂质体可因其结构不同分为单室脂质体和多室脂质体：①单室脂质体，由一层脂质双分子层构成，粒径约0.1～1μm，凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体；②多室脂质体，由多层脂质双分子层构成，粒径约1～5μm。

▲3. 脂质体的特点：靶向性和淋巴定向性；缓释性；细胞亲和性与组织相容性；降低药物毒性；保护药物提高稳定性。

●4.制备脂质体的材料制备脂质体常用的膜材有：1．磷脂类、2．胆固醇●5.脂质体的制备：（1）薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。

（2）注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中（一般多采用乙醚）；然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃～60℃（磁力搅拌下）的磷酸盐缓冲液（可含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体，其粒径较大，；不适宜静脉注射。

再将脂质体混悬液通过高压乳匀机二次，则所得的成品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在2μm以下。

（3）超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。

凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。

（4）逆相蒸发法逆向蒸发法系将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液（水溶液∶有机溶剂=1∶3～1∶6）进行短时超声，直到形成稳定的W/O型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，室温减压下继续蒸发，制得水溶性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。

本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法30倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质。

（5）冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。