目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就 是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI 与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可 能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电 子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较
O N
Ph 8
混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得 到相应的伯酰胺。
B o c 2 O
O O
C b z H N C O O H
C b z H N
O O
N H 3
O
C b z H N N H 2
R C O O H .P y + ( B o c ) 2 O
OO ROO
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H
OH
Sy nthesis 1989, 745
OO O S
O
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
OO S
C O 2 B u -t C O 2 H+H 2 N C O 2 B u -t
H O 2 C
C O 2 H
C O 2 B u -t
D C C
R
O
H N
C O 2 B u -t
H N R
OO S
O R =1
C O 2 B u -t
D M F ,2 5 O C ,2 3h r O
6 0 %
H N R
药明康德-酰胺的合成
常见合成酰胺的方法
➢ 羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢ 氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢ 氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢ 其他缩合方法 ➢ 酯交换为酰胺 ➢ 氰基转化为酰胺
2
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
R
NH2 N N rt, overnight
进行。
O R OH
N
RN
R1 O
N HO
NC O
NH
R2
O NN N
RO
R3R4NH
O
R
N R3
R4
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零
下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室
温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
15
三个常用的缩合剂的比较
用DCC缩合法合成酰 胺
H O 2 C
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PFPOH
13
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般 DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另 一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶， 因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除 得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂 小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大 部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基 脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固 相合成中用的较多。
O O
O R=
O
TBSO
HO
OH
O
1. CDI, CH2Cl2 2. HN(OMe)Me. HCl
TBSO
23OC, 3 hr 93%
HO
N(OMe)Me
O
O N H
7
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸 的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯 有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝 基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性， 其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级 胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
N H 4 H C O 3 O RN H 2+B u O H +C O 2
9
题外引伸-那些酰胺活性高
N R
O
N N
R O
N N
R O
O N
N O
N N
R O
G O
HN R
O
N N
R O
GO S
HN O R
O
10
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙基)3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
O N H R
C O 2 B u -t
用DIC缩合法合成酰胺
T H P O
H N
i) F m o c -P h e -O H , H O B t, D IC , D M F , rt. ii)2 0 % p ip e rid in e ,C H 2 C l2
O B z
8 5 %
R
O
O
H
R1 N C N R2
R R1 O
NC O NH
R2
Path a Path b
R1 HN
O CN
O
R2
R X
X = Activator
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1
O
ON C NH
Path b
R1 N
N R2
RO
R2
R
H
O
12
byproduct
碳二亚胺类缩合剂法（二）
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲 基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报 道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
14
强，可通过MS或LC-MS检测到）。
三个常用的缩合剂的比较
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容
易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐
酸盐等缩合，常用的是加2-3base）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，
若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDC
11
碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等 等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体 其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰 胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).