单基因病—常染色体隐性遗传 Autosomal recessive inheritance
（苯丙酮尿症/肝豆状核变性）
亲代
配子
Aa
A
（杂合子） Aa
（杂合子）
a
A
a
子代
AA Aa Aa aa
（1/4患者）
概率（1/4正常人）
（1/2杂合子）
家系特点

父母均为健康携带者，患者为纯合子； 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者； 近亲婚配发病率增高。
1
1 2 3 1
2 3 4
p
着丝点
q
2
数目——23对（46条） 常染色体（autosome) 22对 性染色体(sex chromosome)1对 单倍体(haploid,n) 22+x,22+y 二倍体(diploid,2n)46,xx，46,xy
病因——染色体畸变
整倍体 染色体数目异常 三倍体/四倍体/多倍体 单倍体 (未见报道)
遗传代谢病
代谢紊乱的特征
蛋白质的结构及功能缺陷，使作为酶的功 能异常，导致蛋白酶催化的代谢途径受阻 是代谢病病理改变的核心 正常代谢终末产物缺乏 阻断前及中间代谢底物堆积 旁路形成，异常代谢产物增加

苯丙酮尿症-----氨基酸代谢异常
单基因病，常染色体隐性遗传； 发病率：1/6000-25000，我国1/11000; 编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅 酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化 酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变； 苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯 丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除； 终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上 腺素及黑色素缺乏。
10
14
1
13
21
5
8
7
12
3
15
家系特征

男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为 携带者。
单基因病——X连锁显性遗传 X－linked dominant inheritance
（家族性抗D性佝偻病）
亲代 配子
X X
X0 X0
（遗传性球形红细胞增多症）
亲代 配子 A
Aa a a
aa a
子代
Aa Aa aa aa
概率
(1/2 患者）
（1/2正常人）
家系特点

患者为杂合子型，亲代中有一人患病； 父母一方有病，子女有50%风险率； 父母双方有病，子女有75%风险率； 男女发病机会均等； 父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。
想到代谢性疾病




机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。 疑似中毒病例但无接触史。 反复发作的急性脑病。 反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。 新生儿期的严重疾病。 长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。 发育倒退。 贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。 有流产、不明原因死亡病史。
尿酸
乳酸↑
血脂↑
尿酸↑
糖原合成与分解代谢途径异常
新生儿期代谢病的临床表现
喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增； 肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷； 呼吸困难、酸中毒、过度换气； 黄疸、肝脏肿大； 皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味、尿味； 脱水、严重的低血糖、电解质异常。

儿童期代谢性疾病的表现
单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400－500种。
临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及退行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提。
基因组应记

Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。

Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等。
遗传性代谢病 Inborn error of metabolism

苯丙酮尿症代谢异常
苯丙氨酸－4－羟化酶缺乏
↑↑苯丙氨酸——\\——酪氨酸↓↓ ↓ ↓ 旁路代谢产物↑↑ 黑色素↓→毛发变浅 苯丙酮酸↑ 苯乙酸↑ →→尿液改变→鼠尿臭味 ↓ 脑细胞损害 ↓ 神经系统症状
临床表现

发病年龄：从新生儿-3月；
可呈急性发病，快速进展；
临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等； 神经系统受累突出，智力落后、行为异常、可 有癫痫发作。


可有毛发浅、皮肤白皙、尿味呈鼠尿臭味。
糖原累积症
糖代谢异常
甘油 氨基酸 乳糖
糖原↑ ↑
糖原合成
1-磷酸葡萄糖
糖原贮积--肝脏肿大
糖原分离
糖异生
糖 酵 解
葡萄糖-6-磷酸酶 6-磷酸葡萄糖
磷 酸 戊 糖 途 径
葡萄糖↓ 低血糖症
6-磷酸果糖 丙酮酸 乳酸 乙酰辅酶A
NADPH
5-磷酸核糖 嘌呤
脂肪、胆固醇
X X
Y
（正常男性）
（女性患者）
Y
家系特点
子代
XX XY XX0
女性患者
男性患者：后代女 孩患病，男孩正常
X0 Y
男性患者
女性患者：后代50 ％患病，女孩轻
概率
正常女性 正常男性
多基因病
由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基 因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用 对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明 显的表型效应。 发病率： 15-20%，现有120余种。 常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%）


概述
先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。
遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常
家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括 遗传性及共同生活环境所致疾病。
发病率
我国每年有1500－2000万婴儿出生，其中出生 缺陷1.3％（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷 每年可发生19.5-26万。
单基因病——X连锁隐性遗传 X－linked recessive inheritance
（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良）
亲代 配子
X X
X0 X0
X X
Y
（正常男性）
（女性杂合子）
Y
子代
XX XY XX0 X0 Y
概率
正常女性 正常男性 女性杂合子 男性患者
18 17 16 4 19 20 11 9 2 22 6 24
遗传性疾病
Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease
重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授
概述

遗传性疾病是人体由于遗传物质结构或功能改变 所导致的疾病。 遗传病种类多，涉及全身各个系统，临床表现多 样，主要包括多发畸形、智力落后、代谢异常及 神经肌肉功能障碍。 由于多系统及多种代谢途径受累，病死率和致残 率高，存活者多有智力低下和体格残疾。因此， 早期诊断、早期治疗极为重要。
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome
染色体核型：45，X
染 色 体 结 构 畸 变
染色体结构畸变
染色体结构畸变
基因病
基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有2万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病。
常见的单基因病
染色体数目畸变：三体/单体
正常细胞减数分裂图
三体 trisomy
常见三体征
多发畸形、智力落后、皮纹异常、多脏器受累表现
细胞遗传学：21-三体
结论：47，XY，+21
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome

发生率为活产女婴的1/2000 －1/2500 性染色体异常,核型：45，X 身材矮小、特殊体征、性发 育幼稚、原发性闭经、多器 官畸形。


神经系统：部分癫痫、代谢性脑肌病、进行性肌营养不良 等。 肾脏免疫：遗传性肾病、多种免疫缺陷病。 血液系统：血友病、β地中海贫血、镰刀红细胞病、球形 红细胞增多症等。 内分泌：先天性肾上腺皮质增生症、遗传性尿崩症、部分 低血糖症、部分性腺功能减低症、甲状旁腺疾病 遗传代谢病：苯丙酮尿症、肝豆状核变性、糖原累积症、 成骨不全、丙酮酸脱氢酶缺乏症、软骨发育不全、抗D佝 偻病等。 皮肤科：白化病。 眼科：红绿色盲。
非整倍体 超二倍体 （2n+1） 亚二倍体 （2n-1） 嵌合体
染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体
染色体畸变原因

母亲妊娠年龄
高龄孕妇
放射线 病毒感染 化学因素 遗传因素

畸变率与放射剂量呈线性关系 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 苯/药物（抗癫痫药等）/农药
高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。
线粒体病


存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA （mtDNA）； 按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧 化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量 代谢的线粒体酶。 基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病， 例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊 类型的糖尿病等。