Kuo C H, et al. World Journal of Gastroenterology.2014; 20(43):16029-16036.
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
20
0 经CYP2C19代谢
R-奥美拉唑
艾司奥美拉唑
57 13 经CYP3A4代谢
艾司奥美拉唑更少经CYP2C19代谢，受CYP2C19基因多态性影响更小
AbelöA, et al. Drug Metab Dispos. 2000; 28(8):966-72.
与奥美拉唑比较，艾司奥美拉唑个体差异更小
Yang H, et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2013; 1823–1828.
艾司奥美拉唑在CYP2C19强代谢型人群中 较其他PPI抑酸能力更强
胃内pH值 胃内pH>4的时间(%)
显著增加胃内pH值
*
*
*
8
*P<0.05
7
6
第8天
PM
homeEM hetEM
2.02*
1.45
1.64
0.63*#
0.19
0.37
Tmax/h
2.69
2.80
3.45
3.14
3.05
T1/2/h
1.80
2.03
2.41
*P<0.05 vs homEM，#P<0.05 vs hetEM homEM：纯合子强代谢；hetEM:杂合子强代谢；PM:弱代谢
患者检查结果显示无局部缺血
Dick RJ, et al. Heart Lung Circ. 2011; 20(10):657-8.
亚洲与欧美人群CYP2C19基因表型占比不同
白种人以强代谢型为主，而亚洲人弱代谢型和中间代谢型比例，较白种 人更高，不同表型均有较高比例，可能受基因多态性影响更大
HomEM
hetEM/homEM 3.0(1.7-5.3) —— 1.7(1.4-3.0) 1.7(1.1-2.1) —— ——
CYP2C19基因型对PPI抑酸作用的影响
24h中位pH值
PPI
PM
hetEM
homEM
奥美拉唑 (20mg，7/8d)
5.7-6.6
4.4-5.5
3.1-4.1
兰索拉唑 (30mg，8d)
平均AUC(μmol·h/L)
12例患者分别给予20 mg艾司奥美拉唑或奥美拉唑后的AUC个体差异
14 12 10
8 6 4 2 0
奥美拉唑
AUC标准差 艾司奥美拉唑：1.85 奥美拉唑：3.20 P=0.001
艾司奥美拉唑
Andersson T, et al. Clin Drug Invest. 2008; 28(5):263-79.
4种表型
弱代谢型(PM)
正常人群对药 物的代谢
李小雯等. 中国新药与临床杂志. 2013; (10):775-779.
CYP2C19的基因多态性对临床的影响：病例
47岁患者，在2005年1月诊断为劳累性心绞痛，右侧冠状动脉闭塞及80%的钝缘狭窄
2005年2月
患者行PCI手术，植入药物洗脱支架，开始服用氯吡格雷
艾司奥美拉唑在不同CYP2C19基因表型人群中 的药代动力学和抑酸作用差异很小
中国健康受试者静脉应用艾司奥美拉唑：五交叉 研究： • HomEM、hetEM和PM人群中艾司奥美拉唑
AUC 差 异 很 小 ， 血 药 浓 度 - 时 间 曲 线 不 受 CYP2C19基因型影响 • HomEM、hetEM和PM人群中，pH值差异很 小
5-羟基艾司 奥美拉唑
5-氧代去甲 基艾司奥美
拉唑
艾司 奥美拉唑砜
94%
4%
2C19
R-奥美拉唑
2%
3A4
总清除率：42.6(μl/min)/mg protein
艾司奥美拉唑经CYP2C19代谢比例远低于 R-奥美拉唑
预测的不同酶代谢的固有清除率百分比(%)
100 87
80
比例降低
47%
60
40 40
RM
PRZ：雷贝拉唑
RM：快速代谢
不同基因型人群中，艾司奥美拉唑与氯吡格雷联 用对抗血小板作用的影响与其他PPI无显著差异
血小板活性(AU·min)
7000 6000
P=0.361
P=0.293
P=0.907
5000
4000
3000
2000
1000
N
Non EPZ 105 18
强代谢型
Non EPZ 154 21
PPI的代谢与基因多态性
——关注CYP2C19
主要内容
01 章节 PART 基 因 多 态 性 与 P 4 5 0 酶 02 章节 PART 基 因 多 态 性 对 质 子 泵 抑 制 剂 的 影 响 03 章节 PART 艾 司 奥 美 拉 唑 代 谢 特 点
基因多态性的研究历史
20世纪50年代
兰索拉唑
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
奥美拉唑
艾司 奥美拉唑
CYP2C19
CYP3A4
5-羟基兰索拉唑 兰索拉唑砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
CYP3A4
泮托拉唑
雷贝拉唑
5-羟基奥美拉唑 奥美拉唑砜
CYP3A4
CYP2C19
奥美拉唑羟基砜
CYP2C19
CYP3A4 CYP2C19
2.04
2.43
PM 2.50* 0.61*# 2.95 2.37
HU YM, et al. Acta Pharmacologica Sinica. 2005; 26(3):384–388.
患者百分比(%) 患者百分比(%)
基因多态性与药物相互作用： PPI与氯吡格雷联用
单用氯吡格雷出现 氯吡格雷抵抗的患者
2005年12月 2007年11月 2009年7月 2009年8月 2009年11月
患者再次胸痛，但冠脉造影显示无支架内狭窄
患者长时间的缺血性胸痛，非ST段抬高型心肌梗死，冠脉造影显示支 架内血栓，再次进行动脉扩张并植入药物洗脱支架
患者再次胸痛，支架内血栓，并进行相应处理
进行CYP2C19基因型检测，结果显示患者为*2/*2 纯合子，意味着氯吡 格雷弱代谢型，患者停止服用氯吡格雷，改为普拉格雷
• CYP2C19酶约占CYP450酶的20%，CYP2C19酶的活性 主要受基因多态性的影响
CYP2C19的基因多态性：4种表型
现已发现CYP2C19基因至少存在14种突变基因、30种等位基因 根据人群中CYP2C19编码的功能酶水平不同可分为4种表型
超强代谢型(UM)
强代谢型(EM)
中间代谢型(IM)
多态性影响较大
雷贝拉唑与艾司奥美 拉唑受CYP2C19基因
多态性影响较小
徐晓晨等. 中国现代医生. 2018; 56(1):165-8.
CYP2C19基因多态性在一定程度上 影响雷贝拉唑的药代动力学
homeEM
AUC/mg•h•L-1
1.15
Cmax/mg•h•L-1
0.15
第1天 hetEM
1.54 0.21
人们发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，特别是药物代谢酶基 因的差异可引起药物的不良反应，如：
－ 胆碱酯酶基因引起的胆碱酯酶缺乏，可使琥珀胆碱的肌松作用时间延长 － 抗疟药物治疗时的溶血现象与红细胞中编码葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的基因有关 － 周围神经病变的病人对异烟肼的反应差异与编码药物乙酰转移酶的基因有关
20世纪末
随着分子生物学、分子遗传学的发展和人类基因组计划的顺利实施，人 类基因的多态性不断被发现和证实，人们认识到人体许多基因参与药物 的体内过程，某一药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用
许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4.
基因多态性研究的重要作用
为患者设计最为 理想的用药方案
1. 许力. 国外医学药学分册. 2006; 33(6):441-4. 2. 梁艳. 武警医学. 2014; 25(5):529-532. 3. 徐晓晨等. 中国现代医生. 2018; 56(1):165-8.
药物代谢酶的基因多态性：CYP450酶
• 细胞色素P450酶系(CYP450)是人体内参与药物代谢的 主要酶，约参与临床70％～80％的药物代谢的I期反应
基因多态性影响PPI的药代动力学和抑酸作用
CYP2C19基因型对PPI AUC的影响
PPI 奥美拉唑 艾司奥美拉唑 兰索拉唑 雷贝拉唑 泮托拉唑
研究数量 8 2 6 6 1
PM/homEM 7.5(5.2-14.8)
3.1/4.0 4.4(3.7-5.7) 4.1(-)对映体
50
40 33
30
与PPI联用后，较单用氯吡格雷 时氯吡格雷抵抗的转化率
50
40
38
30
20
20
10
10
7
0 0
强代谢型
弱代谢型
0 强代谢型
弱代谢型
• 在强代谢型人群中，单用氯吡格雷或PPI+氯吡格雷联用出现氯吡格雷抵抗的风险较小 • 在弱代谢型人群中，单用氯吡格雷抵抗风险已较高，联合PPI后进一步升高，需慎重
5
4
3
2
1
0 EPZ LPZ OPZ RPZ