第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析1.上市抗体偶联药物抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。

然而早期产品的临床效果并不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。

偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。

抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30 特异性的Adcetris (brentuximab vedotin, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma）。

该药由三部分构成：嵌合IgG1 抗体cAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10能够特异性识别CD30，MMAE则起到杀死肿瘤细胞的作用。

该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术（cytotoxic platform technology）出自Seattle Genetics公司。

由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额（2011-10至2012-09）为1.36亿美元。

2013年2月，Genentech研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。

Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1+连接子，曲妥珠单抗靶向HER2，本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管花位点结合，产生细胞毒作用。

DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。

该药的连接子及偶联技术（Targeted Antibody Payload ADC technology）出自ImmunoGen公司，Genentech 获得了其专利许可。

2.在研抗体偶联药物抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术（ADC platform technology），而主导这项技术的两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，Genentech和Pfizer自己也在投资做前期研究。

在研抗体偶联药物：3.市场分析两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药物协同作用产生的高额溢价。

使用Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla 每月的治疗费用也高达9800美元。

在Seattle Genetics和ImmunoGen取得巨大成功后，我们有理由相信抗体偶联药物拥有美好未来，下一代连接子、偶联技术以及新的靶点都是创新的机遇。

当然我们还有一个最关心的问题：抗体偶联药物能否从肿瘤扩大到其他适应症？Ref: Nat Rev Drug Discov. 2013, 12(4), 259-260.抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生文/郭雷抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。

这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumab emtansine （T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。

随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

1、进入临床阶段ADC药物截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。

主要原因：抗体难于透过毛细管皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。

而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。

因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。

同时我们还能看到ImmunoGen、Seattle Genetics在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。

2、如何才能成功开发出一种ADC药物？一种成功的ADC药物（图1所示）主要包括四个方面：合适的靶点（Tumor Antigen）、高度特异性的抗体（Antibody）、理想的偶联子（Linker）、高效的药物（Cytotoxic Drug）。

图1 ADC 结构第一、靶点选择的依据现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。

其次当ADC药物中抗体和靶点集合后，可有有效化，进入细胞释放药物，对靶细胞进行杀伤。

第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究Antibody specificity, affinity, and pharmacokinetics抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD 10 nM是对抗体的基本要求。

在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。

第三、偶联子（Linker）的选择selection and intracellular drug release理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。

现在常用的Linker 可以分为两大类：cleavable linkers 和non-cleavable linkers。

目前研究中发现，已有7个B细胞受体(CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b, and CD180) 使用cleavable linkers可以起到有效的效果。

相反，在使用non-cleavable linkers时只有CD22 和CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤靶细胞。

因此在选在使用那种linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。

第四、细胞毒性药物的选择由于抗体进入体后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003–0.08%，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(free drug IC50: 10-11–10-9M)。

目前常用的药物主要有两大类——microtubule inhibitors and DNA-damaging agents。

3、ADC发展趋势3.1定向偶联技术（Site-specific conjugation）目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术（no-specific conjugation），最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物）；无法实现特定位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据（eg，PK）。

针对这些缺点，定向偶联技术成为各大公司追逐的热点。

使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物分子数，得到均一性的ADC药物。

利于药效学的研究和评估。

并且在临床中能够得到更加稳定有效的效果。

其中Ambrx的Unatural Amino acid（pAcPhe）技术更有应用及推广前途。

表2 non-specific和site-specific技术比较分类每个抗体偶联药物数目缺点优点non-specific随机Brentuximabvedotin :0~8ado-trastuzumabemtansine: 0-61、Heterogeneous product（得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物）；2、无法实现特定位置偶联药物3、临床评价难得到均一数据（eg，PK）制备简单保持抗体的天然结构应用于所有抗体，应用围广site-specific每个抗体偶联药物数目固定1、需要对抗体进行改造，对已上市产品改造是对免疫原性有不确定性影响2、需要提前筛选适用于不同抗体的突变位点，保证不影响抗体自身功能1、Homogeneous product；2、不改变特定位点之外的氨基酸；3、可以实现特定位点偶联药物；4、可以选择远离抗原结合位点区域作为偶联药物位点降低对亲和力的影响3.2多价偶联ADC药物抗体药物以及疫苗的发展过程都是从单价药物向多价药物进行发展。

ADC也应该会走这个发展历程，即在同一个抗体几种相互协同的小分子来提高药物的药效。

这就需要更完善的偶链技术，至需要对两种甚至更多种技术进行整合使用。

但是现在，在Site-specific技术中，过度追求了在特定位点偶联特定分子数，忽略了偶联的多样性。

实用传统技术进行多价偶联药物，需要在一个抗体上同时偶联多种药物，这时抗体自身修饰基团的单一性，会造成混合型产品，无法保证每个抗体上同时携带不同的药物。

这个难题可以通过Site-specific技术来解决，在进行Site-specific修饰时，可以设计多种不同的偶联基团，这就可以使用一种基团来针对带有对应基团的linker进行药物偶联。

最终通过linker多样化改造进行多种药物的，实现多价偶联ADC药物。