抗肿瘤新药临床研究概述中国I期临床研究现状I期病房与抗肿瘤新药研发实例创新药物研究•包含新药发现研究和新药开发研究两大部分•化学、药学、生物学、计算机及信息科学等多学科交叉、高新技术互相渗透的复杂研究体系新药临床研究•指新药开发研究后期的临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全性和有效性根据不同的试验目的分为以下四个阶段：I期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验•初步的临床药理学及人体安全性评价试验观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学为制定II期给药方案提供依据•治疗作用初步评价阶段采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。
初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性•治疗作用确证阶段扩大的临床试验多中心、足够样本量、随机盲法对照试验进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性评价利益与风险关系Ⅳ期临床试验•治疗作用确证阶段新药上市后考察广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
候选化合物IDEA100-300患者研究(II 期)I 期临床研究临床数据分析研发小组和计划大量候选药物的合成化合物的合成筛选早期安全研究开发剂型安全研究的延伸3000-10000患者Ⅲ期研究新药发现探索性研究确证性研究•40% 药物在早期临床试验阶段毙掉•这是药物研发风险最高的阶段•将试验药物带入FIH 研究时•你可能伤害受试者•你可能使公司倒闭•你可能使科学倒退•定义：首次在人体中评价某种新药的临床药理学及人体安全性的试验•受试人群的选择：应选择健康成年人(心、肝、肾、造血功能正常)及患者（当明确药物有预期毒性时），均以自愿为原则•开放，20-30例•主要研究目的:安全性–治疗是否安全：确认剂量限制性毒性（DTLs），找到最大耐受剂量（MTD）–合适的剂量及给药方式：推荐II期剂量（RP2D）•次要研究目的:–确定新治疗在该剂量水平下的毒性反应谱、药物动力学（PK）药效学（PD）•内容: 人体耐受性试验、人体药代动力学试验CFDA药物试验登记注册平台•211项关于非小细胞肺癌的研究•国内研发中的新药: 121项•国际研发中的新药: 90项靶向治疗59%免疫治疗21%化疗10%others10%•研究设计现状：分析了过去十年中小分子靶向药物剂量爬坡设计与研究结果•以3+3设计与加速滴定设计为主•两者耗时接近前提下，加速滴定探索的剂量范围更广，剂量水平等级更多，消耗受试者人数更少•此类药物设计存在的问题–同靶点药物是否已观察到DL T？–是否存在biomarker作为剂量选择的考量？–选择更高起始剂量还是多个水平快速爬坡？Kit Man Wong et, al.The changing landscapeof phaseI trials in oncology.Naturereviews clinical oncology2016•目前仍以3+3与加速滴定法为主•经验有限•是否充分评估药理机制？•是否存在biomarker作为剂量选择的考量？•是否存在迟发性免疫反应（疗效与毒性均应考虑）？基于药物剂量的荟萃分析（共15,370例癌症患者）：大多数相同ICI药物不同剂量之间安全性无显著差异抗肿瘤新药临床研究概述中国I期临床研究现状I期病房与抗肿瘤新药研发实例中国抗肿瘤药物研发的挑战与改变：肿瘤学I期临床试验年度报告现状一：I 期临床试验机构数目不足、分布不均•2017年中国大陆在研的I 期临床试验数目达180项，仅次于欧洲的241项•180项I 期临床试验仅由18所研究机构承接，其中的前5所研究机构完成了59%（107）项的项目；73%的I 期试验发生在北京、上海、广州图1A. I 期临床试验研究机构分布北京上海广州天津浙江现状二：试验设计重复低效，人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征•由跨国药企资助的试验均为药代动力学/药效动力学试验，其中过半为旨在加快药品审批的桥接试验•我国为乙肝大国，但29项抗PD-1/PD-L1抗体研究，仅1项针对研究纳入HBV阳性的患者；图1B. I期临床试验研究癌种分布现状二：试验设计重复低效，人群筛选与研究癌种未考虑中国患者特征•我国高发肿瘤占比低：胃癌、肝癌、食管癌及鼻咽癌为中国特有的四大癌种。
在116项研究特定癌种的I期试验中，仅12项试验针对此4种肿瘤瘤种肺癌血液肿瘤乳腺癌结直肠癌肝癌鼻咽癌胃癌食管癌试验数36项23项18项8项5项3项2项2项现状三：国内药企专注开发改良型新药，I期试验中新分子实体少见•在被药品审评中心列为“1类新药”的国产药中，大部分为改良型新药,少见由国内制药公司独立开发的新分子实体•以小分子靶向药物为例，目前至少有18种国产的EGFR-TKIs在同时开发，均被列为“1类新药”；然而其中只有2种为国内独立研发的新分子实体•类似的情况也见于PD-1/PD-L1抗体现状三：国内药企专注开发改良型新药，I期试验中新分子实体少见2017年共180项I期研究，仿制药研究为主导（重复设计）类型数目比例生物等效性或生物利用度研究2112%药代动力学或药效学研究6737%药物的耐受性研究7643%创新治疗药物的首次人体试验169%图1C. I期临床试验生物标记物分布180项试验中，仅16项(9%)为新疗法首次人体试验现状四：缺乏协作组织，研究者、申办方及机构间交流合作困难重重研究中心申办方CRO 成立于2007年的中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)，致力于开展肺癌II-III 期临床研究I 期临床研究无类似合作经验多家肿瘤中心国内外药企CRO I 期临床研究研究者、申办方与CRO 间的充分交流与合作是推动临床试验顺利开展与进行的重要因素之一。
II/III 期临床试验的协作组织早在2007年成立，并推动了数项大型临床试验的完成。
但直至2017年，中国的I 期临床试验仍缺乏类似组织，研究者、申办方及CRO 之间的交流合作壁垒重重。
抗肿瘤新药临床研究概述中国I 期临床研究现状I 期病房与抗肿瘤新药研发实例观察和评价•毒性反应的观察和评价国际通用的美国国立癌症研究所药物毒性反应标准（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）分级标准；疗效评价疗效的评价采用对可测量病灶按实体瘤疗效评价标准（RECIST）；•观察耐受性需要注意的问题：严格筛选；密切观察；动态评估；安全性作为首要考量！102030405060天津医科大学肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院中山大学肿瘤防治中心湖南省肿瘤医院北京大学肿瘤医院151730344751项目数2017年I 期联盟在研I 期临床研究概况◆1983年成立，2008年SFDA确认◆专职的研究人员：医师、护士、医学统计◆独立的伦理委员会、学术委员会、GCP培训◆2011年承担I-IV期临床试验60项2014年3月，中山大学肿瘤防治中心抗肿瘤新药I期病房成立。
国内首个医院独立管理的抗肿瘤新药I 期病房●12张病床● 5 名医师，4名医师助理●12名I 期临床护士配套设施●病房移动工作站、MECG-200心电监护系统、呼吸机、急救车、除颤仪等抢救设备●设标本储存及处理室，配备-80°深低温冰箱、低温高速离心机、常温高速离心机I 期病房组织管理人员人员专业化操作规范化管理制度化运作合理化⏹赴美国、香港、北京参加临床试验培训课程（本院研究医生）⏹专科培训（研究生、进修生）⏹《I 期医生须知》操作⏹临床试验遵守GCP 规定⏹严格执行各项I期病房基本规范，与国际接轨⏹在研项目操作流程形成具体SOP ，审核/批准/执行制度⏹I 期病房治疗流程规范：建立项目流程文件夹⏹研究医生与临床护士、研究护士/CRC 保持良好沟通、协调，保证临床试验顺利进行⏹定期进行召开例会，加强项目间的联系和沟通免疫治疗Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，Ipilimumab，SHR1210，SHR1210+GP，CAR-T，KN046，JS001小分子靶向药物TQ-B3139，Abemaciclib，Ensartinib，AL3810，席栗替尼，HS-10182抗血管生成治疗：安罗替尼，阿帕替尼免疫治疗小分子靶向药物抗血管生成治疗•通用名：马来酸艾维替尼胶囊•英文名：Avitinib Maleate Capsules•汉语拼音：Malaisuan Aiweitini Jiaonang•新型的、不可逆结合的、针对肿瘤特异的表皮生长因子受体（EGFR）突变或T790M耐药的表皮生长因子受体抑制剂。
•用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)突变或T790M耐药的局部晚期或转移性非小细胞肺癌第一阶段：单中心开放式单次和连续给药剂量递增试验及食物影响研究，确定进一步研究的推荐剂量和给药方案。
样本量：约40例（根据研究进展情况确定）。
采用改良Fibonacci法，即在初始剂量后，前2次按100%倍增，以后按75%，50%，50%，30%递增试验剂量。
共7个剂量级，每剂量级试用3例。
如无DLT出现，升至下一剂量级。
如该剂量级有1例出现DLT，同一剂量再作3例，如不出现DLT，可升至下一剂量级，反之，如仍出现DLT，停止升级。
如某一级出现2例DLT，停止升级。
剂量级1234567递增比（％）初始剂量10010075503030剂量级（mg/d）501002003505508501100受试者（人）3333333第二阶段：多中心、无对照、开放式进行单臂固定剂量连续给药的临床试验，进一步评估疗效和安全性。
样本量：约60例连续28天给药第1天PK采血第7天临床检查耐受性PK参数DLT第1天单次采血第8天单次采血临床检查第15天单次采血临床检查第22天单次采血临床检查第28天PK采血第29天临床检查耐受性DLT单次给药筛查期在晚期肺癌推出中国第一个原创三代靶向药物首次人体试验验证有效性艾维替尼成为2016年欧洲肿瘤学年会（ESMO）唯一一个被口头报告的中国创新药物临床前研究Pre-clinicalI 期Phase III 期Phase II>>>>III 期Phase III>>2013-20142016-20182017-2018申请批准2014-2016•酪氨酸激酶端第790位氨基酸（门卫氨基酸）•T(threonine)→M(methionine)•苏氨酸→ 甲硫氨酸T790M （60%）EGFR-TKI 一线治疗EGFR T790M 获得性突变耐药EGFRmEGFR T790M第1代/第2代TKI 可结合EGFR 敏感突变抑制EGFR 信号通路T790M 突变第1代/第2代TKI 无法有效结合导致获得性耐药TKITKI机制1：空间结构上阻止了EGFR TKI 的结合机制2：增加了EGFR 酪氨酸激酶与ATP 的亲和力1/2代一线EGFR-TKI 治疗在约8-14个月时发生疾病进展进展的主要原因：获得性耐药突变数据来自于155例厄洛替尼/吉非替尼获得性耐药的肺腺癌患者肿瘤样本Cohort 120 mg阳性Cohort 240 mgCohort 380 mgCohort 4160 mg阳性阴性阳性阴性阳性阴性剂量爬升未进行T790M 状态的筛选剂量扩展T790M 状态由地方实验室检测后中心实验室确认（cobas TM EG FR 突变检测）或中心实验室检测Cohort 5240 mg阳性一线EGFRm#Rolling six designTablet ##一线EGFRm#T790M 人群Ib 期剂量扩展: AZD9291 治疗T790M 阳性EGFRTKI 治疗进展后NSCLC(n=222)Cytology §活检*活检*扩展人群I a 期研究I b 期研究AURA Phase Ia/Ib 研究AURA2 Phase IIEGFR 敏感突变的EGFR-TKI 耐药进展后的晚期NSCLC 患者中心实验室确诊组织T790M 阳性AURA2(n=210)Osimertinib 80 mg QDEGFR-TKI 耐药进展后的晚期NSCLC 患者(n=31)盲态独立中心评估(BICR)的ORR：66.1%(95% CI 61.2, 70.7)BICR. EGFR分析集(n=398). 靶病灶平均最大变化‒45%,标准差28.0 (中位最大变化比例‒47.6%; 范围: ‒100% to+90.8%)目的：评估奥希替尼在既往接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的中国晚期非小细胞肺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的开放性、两个剂量级I期研究。