乳腺癌的靶向分子治疗摘要乳腺癌是威胁女性健康的最常见恶性肿瘤之一[1-2]，同时患病人数出现逐年递增趋势，这对女性的健康及正常生活产生了巨大的影响。

因此为了减低乳腺癌的发病率、改善患者的生活质量，近年来，通过对乳腺癌发生发展各反面的研究我们对于乳腺癌的治疗方面尤其是新的辅助靶向治疗方面有了更加深刻的认识。

1. 乳腺癌的年龄因素年龄是乳腺癌的主要危险因素，在停经前乳腺癌发病率随着年龄增高而迅速增长，50岁后增长缓慢，此现象称为Clemmesen钩[3]。

女性青年时期使用避孕药可降低早期乳腺癌的发病率，但却大大增加了高龄女性乳腺癌发病危险的危险性[4]此外，年龄≦40岁也被认为是乳腺癌的不良预后因素[5]。

2. 乳腺癌病理特征统计学分析乳腺癌患者肿瘤结节常为孤立结节，多位于外上象限，病理类型主要为浸润性导管癌。

按年龄按分组统计分析了患者不同的Ｔ分期，即肿瘤直径大小[6，7]，发现31-40岁组各级Ｔ分期高于51-60岁组，提示年轻患者肿瘤直径具有大于年龄大患者的趋势，此结果国内外均有相似报道[8，9]，但是不同年龄层次乳腺癌患者生物学特点及临床病理特征各有不同[10-12]。

年轻乳腺癌患者（尤其是<35岁）的病理类型多为浸润性导管癌，女性青年时期其卵巢功能旺盛，血液中内源性雌激素水平高，肿瘤分化差，肿瘤细胞多为S期，有丝分裂活性强，异型性明显，故其肿瘤具有体积较大、病理分期晚、侵袭性强、组织学分级较差、淋巴结转移阳性率高等特点[6]，易发生脉管癌栓、发展快、预后差[13-16]。

此外，年轻乳腺癌的复发的风险性相对较高[17]，然而，由于年轻患者发病率低，临床重视程度不足，并且年龄<40岁者乳腺腺体密度较高，钼靶X线穿透力差，故临床常不能做出及时诊断。

与青年乳腺癌相比，老年乳腺癌具有侵袭性低，发展缓慢，恶性程度低，预后好的特点[13]。

3. 乳腺癌的钼靶射线征象乳腺钼靶X线摄影是乳腺疾病首选检查方法，具有较高的特异性和敏感性，对乳腺癌的诊断符合率可高达95%以上[18]。

肿块影即X线下肿瘤因生长速度不一致可形成不规则边缘是乳腺癌最常见、最基本的X线征象，笔者对本医院实验数据进行统计，发现乳房癌肿块影的阳性率为66.3%，同时约有40%患者伴有钙化，因此钙化在乳腺癌的诊断中亦占有重要地位[19]。

若钼靶X线图像上多表现为边界不光整，局部边缘呈角状、分叶状，高度提示为恶性[20]。

乳腺良性肿瘤的钙化多表现为粗大钙化，乳腺癌钙化常细小砂粒状，常密集呈簇，粗细不均，浓淡不一，钙化可位于肿块内或周围[21]，也可只见簇状钙化。

乳腺癌坏死与恶性程度具有恒定的关系，恶性度越高，其坏死越明显，而组织坏死容易导致钙化。

提示有微钙化征象的乳腺癌恶性程度较高，远处转移率高，预后较差，国内外研究相一致[12]。

提示放射科医师应重视观察病变微钙化征象，提高乳腺癌钥靶X线诊断的准确性，并为乳腺癌的临床诊治及预后判断提供更丰富的影像学信息。

乳腺癌的另一典型钼靶X线征象是可见边缘毛刺征，包括肿块伴有毛刺状边缘或由一点发出的星芒征[22]。

多数研究资料显示无手术史出现的毛刺征均为恶性征象。

此外，某些乳腺癌患者表现病灶区结构紊乱者较少，常表现为结构扭曲变形，纤维小梁增粗、变直或紊乱，病变与周围组织界限不清。

乳腺结构紊乱或局部密度增高是乳腺癌的特殊征象[23]。

此种乳腺癌患者钼靶X线表现虽无明确肿块影，但对比两侧乳腺，可发现双乳密度不对称，患侧乳腺结构紊乱，同时伴有局限性密度增高。

此类乳腺癌X线征象易漏诊，应结合相应穿刺活检。

东方女性大多为致密型腺体且乳房扁平，故显影较差，肿块靠后壁者和没有明显钙化的早期乳腺癌可能会漏诊[24]，而且钼靶射线具有一定程度的放射线，操作起来也比较麻烦，因此不易频繁检查。

而超声诊断技术是高频探头结合彩色多普勒血流显像的复合技术。

依赖其高分辨能力检出由于乳房内因组织的粘连、牵拉导致的病灶的形态不规则、边缘不规整的征象，测量其纵横比、发现其针尖样钙化点呈单发或簇状；而多普勒血流显像显示病灶的血流灌注和血流特征。

有研究统计直径≤2. 0cm的乳腺肿块中，超声均能检出异常声像图[25]。

这些研究提示我们在全面诊断乳腺癌的过程中应进行全面多方位的检测，以防漏诊误诊，为乳腺癌的早发现及早诊治奠定基础。

4. 乳腺癌的当前表型乳腺癌当前表型是指乳腺癌患者在接受治疗时乳腺癌组织的受体分子表达情况。

依据8102种人类基因和相应克隆的cDNA微阵列与乳腺对照组织基因表型比较，Perou等[26]将乳腺癌分为4种亚型：腔面(Luminal)型、正常乳腺样(Normal-like)型、人类表皮生长因子相关基因(HER-2)过表达型、基底细胞样(Basal-like)型。

其后续的研究还将雌激素受体(ER)阳性的Luminal型分为A、B两个亚型[27-30]。

Luminal B型乳腺癌包含两大类，一类HER-2呈阴性但Ki67高表达( ≥14%)，另一类HER-2过表达[31]。

Basal-like型乳腺癌和三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)虽有近80%的重合，但后者不单单是从基因芯片角度进行的分型，特指ER、PR和HER-2均阴性的乳腺癌，其还包含一些如低危(典型) 髓样癌和腺样囊性癌等特殊的组织学类型[32]。

2011年St.Gallen国际乳腺癌大会上的多数专家认为，根据免疫组化( immunohistochemistry，IHC) 检测的ER、PR、HER-2和Ki67的结果，如作为基因芯片的近似替代将乳腺癌划分为上述4种类型在临床工作中是可行的。

目前检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)指标可以用来指导乳腺癌的内分泌治疗及判断其预后。

ER和PR在正常乳腺上皮细胞核中表达，参与调节性器官细胞生长发育并与多种疾病的发生相关。

其中PR是雌激素作用的最终产物，但其合成必须要ER作为启动。

2013年安丽华[33]等研究显示，乳腺癌肿块形态不规则与癌细胞ER、PR阳性表达呈正关联，边缘毛刺征与ER、PR表达亦呈正关联。

且有研究证实乳腺癌的毛刺征在组织学分化较低者多见，预示病变侵袭性低，预后较好，生存率明显增加。

说明癌细胞仍受激素调控，故对激素敏感，适于内分泌治疗。

总而言之，正是由于分子分型的出现，才使个体化的乳腺癌治疗，尤其是药物治疗成为可能。

5. 乳腺癌靶向药物治疗进展新辅助治疗对于局部晚期乳腺癌地位重要，其主要目的是减小肿瘤和降低分期。

新辅助治疗不仅能提高保留乳房率，还能保证疗效，已为临床普遍接受，成为多学科综合治疗乳腺癌的重要一环。

随着分子生物学研究进展，靶向治疗作为新辅助治疗已经进入一个新的时代。

5.1腔面(Luminal)型靶向治疗Luminal A亚型乳腺癌是否需要化疗目前尚存在争议。

Luminal A亚型没有首选的化疗方案，无论使用何种化疗方案，Luminal A亚型的病理完全缓解(pathological complete remission，pCR)均低。

研究人员通过增加新辅助化疗的周期数或更改化疗方案来提高Luminal A亚型乳腺癌新辅助化疗的疗效，均表现对化疗抑制[34]，但Luminal A亚型预后较其他亚型要好，这可能与Luminal A亚型乳腺癌不表达高复发风险分子且可以内分泌治疗有关。

对于Luminal B-HER-2阳性型患者，在化疗基础上推荐联合抗HER-2新辅助靶向治疗。

5.2抗HER-2靶向治疗HER-2受体是表皮生长因子受体家族的一员，HER-2基因亦称C-erbB-2，在晚期乳腺癌中，大约有25%的患者存在HER-2基因过表达，HER-2基因过表达与乳腺肿瘤的发生、发展、预后和转归亦密切相关。

曲妥珠单克隆抗体是将人类免疫球蛋白IgG1的稳定区和针对HER-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体。

其对乳腺癌的抗肿瘤活性已得到广泛应用。

多项研究表明曲妥珠单克隆抗体在晚期乳腺癌治疗中有着重要的作用，但其具体的联合方案、使用剂量、疗程以及不良反应等还需进行个体化考虑。

拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可与HER-2的胞内区ATP位点结合从而抑制HER-2酪氨酸激酶磷酸化。

研究显示拉帕替尼在HER-2阳性的复发性或难治性炎性乳腺癌中有突出效果，而对HER-2阴性的晚期乳腺癌患者无明显临床获益[35,36]。

帕妥珠单克隆抗体是一种新的HER-2重组单克隆抗体，与HER-2胞外受体结构域Ⅱ区结合，抑制二聚体的形成，从而抑制受体介导的信号转导通路。

因此，帕妥珠单克隆抗体既对HER-2高表达的乳腺癌有效，又对HER-2低表达的乳腺癌有效。

Baselga等[37]进行的Ⅱ期临床试验结果显示，帕妥珠单克隆抗体联合曲妥珠单克隆抗体对曲妥珠株单克隆抗体治疗过的HER-2阳性乳腺癌患者具有显著疗效。

5.3基底细胞样(Basal-like)型靶向治疗对于基底细胞样型乳腺癌，新辅助治疗推荐蒽环类、紫杉类以及铂类药物。

另外，针对该型患者，一系列前瞻性研究正在开展，其中还包括了西妥昔单克隆抗体( EGFR单克隆抗体) 、依维莫司( mTOR抑制剂) 、PARP1抑制剂和贝伐珠单克隆抗体等靶向药物，需要等待进一步的结果来决定是否改变临床实践。

5.4其他类型靶向治疗环氧合酶-2( cyclooxygenase-2，COX-2)是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，在正常生理状态下人体大部分组织中不表达，在多种恶性肿瘤中可发现COX-2过表达，COX-2过表达通过多种途径促进肿瘤的生长增殖。

COX-2过表达与肿瘤直径、高增殖率、腋窝淋巴结转移、HER-2过表达及患者无瘤生存期降低相关。

临床研究显示COX-2抑制剂和芳香化酶抑制剂类药物联合使用优于单用芳香化酶抑制剂类药物［38-39］。

COX-2抑制剂是新的治疗靶点，它的疗效还需更多的研究证实。

肿瘤血管生长在肿瘤的生长、转移和预后中起着重要的作用。

目前研究最多的是血管内皮生长因子( vascular endothelial growth factor，VEGF)。

VEGF在乳腺癌的发生、发展及预后方面起重要作用。

目前，主要的血管生成抑制剂有贝伐单克隆抗体。

贝伐单克隆抗体是第一个抑制VEGF的人源化单克隆抗体，能识别VEGF与内皮细胞膜上受体的结合位点并与之结合，从而抑制血管生成，起到抗肿瘤的作用。

Pivot等[40]进行的单药多西紫杉醇与多西紫杉醇联合贝伐单克隆抗体治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的临床试验研究，结果显示：与多西紫杉醇单药组相比，多西紫杉醇联合贝伐单克隆抗体可显著改善患者的PFS和有效率( effective rate，RR)。