Z3P3, n = 616 n (%) 11 (1.8) 7 (1.1)
P 值
0.11 0.26
卒中相关不良反应
卒中严重不良反应 卒中严重不良反应除外短暂性脑 缺血发作 卒中导致死亡
26 (4.2)
19 (3.1) 13 (2.1) 4 (0.7)
19 (3.1)
9 (1.5) 7 (1.1) 0 (0.0)
39
急性一过性反应发生机制
含氮双膦酸盐作用机制
HMG-CoA 3-羟-3甲戊二酰辅酶A
急性一过性反应发生机制
IPP IPP IPP IPP IPP IPP IPP IPP IPP IPP
甲羟戊酸
IPP
香叶基焦磷酸（IPP）
＋含氮BP*
法尼基焦磷酸（FPP）
激活的 γδ T 细胞
双香叶基焦磷酸（GGPP）
双膦酸盐的肾脏安全性
与基线水平比较Z6组血清肌酐水平增加>0.5mg/dl(44.2umol/L)的患者明显增加(Z6
vs.Z3 n=18 vs. n=4, P =0.002)
大部分出现于输注后9-11天
全部是一过性并无肾脏累积损伤
所有在输注后9-11天肌酐清除率升高的患者在第二年随访中接受了再次输注 (第4年和 第 5年 )
高血压 冠心病 骨关节炎 卒中史 抑郁症 糖尿病

快速性心律失常
18
唑来膦酸循证医学入组情况 （高龄与合并症） 用药后一过性反应（发热，肌痛）， 75 岁以 上患者组发生率略低于75岁以下患者组
其他不良事件发生率 75 岁年龄组与 75 岁以下 年龄组无显著性差异
密固达安全性
再次给予密固达(唑来膦酸)时 一过性症状发生率显著降低
发热
16
15%
安慰剂组
14
12
肌痛 8% 流感样症状 7% 头痛 6%
发生率 (%)
10 8 6 4 2
2% 1%
关节痛
5%
1%
1%
2% 1%
2% 1%
2%
1%
0
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
1
2
3
给药次数
Data from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
空腹2小时的尿钙/肌酐比值 血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP） 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX） √ 尿吡啶啉（Pyr） 尿脱氧吡啶啉（D-Pyr） 尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）
尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）
国际骨质疏松基金会（IOF）推荐的敏感性相对较好指标是：
1型原胶原N-端前肽(PINP) 血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）
双膦酸盐的肾脏安全性
HORIZON-PFT试验，7,736多名妇女参与了该项研究，结果显示密固
达组的长期肾功能参数与安慰剂组没有差异。在这项研究中，密固达 组患者血清肌酐水平一过性升高的百分率略高于安慰剂组（ 1.8% vs.
0.8%）。6年数据中同样未看到对肾脏的长期影响。
HORIZON-PFT：延伸试验1（3-6年）
严重房颤不良事件的不平衡属于偶然事件而并非药物反应
唑来膦酸组47/50 (94%)房颤严重不良事件发生在给药后的30天后（给药２
４小时后血药浓度＜１％） 第三次给药后9-11天监测559例患者ECG水平,未发现组间差异 在密固达后续的试验中未发现房颤不良事件与安慰剂组有差异
Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822. 21
一年剂量
ZOL 5 mg Placebo 绝经前水平范围
0.5 0.4
0.3 0.2 0.1 0.0 0 6
237 248
12
201 214
18 月
136 156
24
191 196
30
190 197
36
174 170
9
ZOL n = PBO n =
257 260
Adapted from Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.
密固达安全性
1、一过性反应情况
2、高龄与合并症情况
3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
HORIZON-PFT：核心实验（0-3年） 密固达处方后骨组织活检
HORIZON-PFT研究进行三年后，随机抽取152例者进行髂骨骨 活检，检测定性指标及定量指标。 结论： 1 5 2 例 骨 组 织 活 检 结 果 显 示 ， 1 5 1 例 样 本 都 观 察 到 四 环 素 标 记，提示骨重建正在进行 未见病理化改变 类骨质厚度（OS.Th,µm)，类骨质体积（OV/BV,%)正常
密固达(唑来膦酸)给药后 一过性症状多在发生后3天内缓解
≤3 天 唑来膦酸 5 任何一次密固达输注后 mg 最常见(>5%)一过性症状 (n = 3862) n (%) 发热 肌痛 流感样症状 621 (15.1) 365 (8.3) 301 (7.2) Placebo (n = 3852) n (%) 79 (2.1) 66 (1.7) 61 (1.6) >3 天 唑来膦酸 5 mg (n = 3862) n (%) 120 (3.1) 122 (3.2) 54 (1.4) Placebo (n = 3852) n (%) 107 (2.8) 85 (2.2) 44 (1.1)
唑来膦酸 & 安慰剂 安慰剂 & 安慰剂 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 5 10 15 24 29 34 39 48 53 58 63 唑来膦酸 & 扑热息痛 唑来膦酸 & 布洛芬
给药后时间 (小时)
Design: 2 x 500 mg paracetamol vs 2 x 200 mg ibuprofen vs placebo every 6 hours for 3 days. Oral study medication started 4 hours after infusion
药物
激素皮质醇 抗惊厥药等
VitD
钙吸收异常 饮食缺乏VitD 缺乏阳光日晒等
性别、种族、遗传
女性多于男性 白种人较多发
HORIZON-PFT：核心实验与延伸试验1
核心研究 N = 7,736 安慰剂 N = 3,876 唑来膦酸 N = 3,889
HORIZON-PFT 核 心研究(3 年)
为保持盲态1,221名患者 接受唑来膦酸治疗(随访 <3年) P3Z3
Conversion factor for SCr from mg/dL to µmol/L is 88.4. Black DM, et al. (in press).
HORIZON-PFT延伸研究:安全性总结
唑来膦酸持续用药组与终止治疗组安全性相当
输注后一过性症状发生率类似，低于核心研究结果 ZOL治疗心房纤颤的风险无明显升高 ZOL治疗6年肾功能受损风险未见增加
密固达安全性
1、一过性反应情况
2、高龄与合并症情况
3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
唑来膦酸循证医学入组情况
（高龄与合并症）
HORIZON-RFT
为期3年，随机、双盲、安慰剂 对照、多中心临床研究 2127 例 50 岁以上男性或女性患 者 ，148 临床研究中心, 23 国家 基线人群平均年龄 75 岁包括有 以下病史的患者：
密固达安全性
1、一过性反应情况
2、高龄与合并症情况
3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
密固达药代动力学
唑来膦酸(密固达)
剂量 5 mg/y IV: 100% 生物利用度 血液 5 mg 39% 61% 骨组织 3 mg 24小时内通过 肾脏排出 2mg1,2
当给予密固达5mg时, 100% 药物即5mg进入血液循环系 统，在注射结束时即达到血 药浓度峰值，此后快速下降
0.29
0.06 0.18 0.06
心肌梗死严重不良反应
高血压
TIA = transient ischaemic attack. Black DM, et al. (in press).
5 (0.8)
48 (7.8)
4 (0.6)
93 (15.1)
0.75
0.0001
HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）
头痛
关节痛
273 (6.1）
245 (5.3)
90 (2.3)
76 (1.9)
247 (6.4)
739 (19.1)
243 (6.3)
744 (19.3)
Note: AEs with an incidence of at least 2.0% in the first 3 days are compared to their incidence after the first 3 days.
骨转换生化标志物有助于判断骨转换类型、骨丢失速率、骨折风险评估、 了解病情进展、干预措施的选择以及疗效监测等
原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17.
唑来膦酸降低平均血浆β-CTX水平
1.0 平均血浆 β-CTX (ng/mL) 0.9 0.8 0.7 0.6
1、一过性反应情况
2、高龄与合并症情况
3、心脏与肾脏安全性 4、骨组织安全性
HORIZON-PFT：核心实验（0-3年）
心脏安全性（房颤）
HORIZON-PFT 研究中发生率 房颤AE 房颤SAE 94例(2.4% ) 50例 (1.3%)