图 1. NTD 风险等级判断标准及推荐建议 *男性伴侣的相关个人史和家族史也需要纳入考虑 54 **出处来源于卫生部关于印发《增补叶酸预防神经管缺陷项目管 理方案》的通知 注：I-A，根据加拿大证据水平和推荐等级划分，即存在优良的 证据支持该推荐，基于至少一项设计良好的随机对照试验。 II-2A ，即存在优良的证据支持该推荐，基于设计良好的队列或 病例对照研究（前瞻性或回顾性），以多中心或多研究组进行的 研究优先。 III-A，来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见 关于证据水平和推荐等级具体内容可详见加拿大2015指南 54
基因突变属于不可控性因素。由于此类因素难以改变及避免，其针对性的一级预防困难较大，目前主要通过孕期筛查和 产前诊断尽量早发现胎儿缺陷，以便尽早干预21−22。
• 可控性因素：包括孕期营养状况、慢性疾病、致畸药物、生活习惯、职业等。 此类因素是进行一级预防开展针对性干预的 重点，其中，孕期营养状况的可干预性最强，国内外政府和临床均积极探索，制定了适合本国的营养干预措施。
产妇将有所增加，出生缺陷问题应给予重点关注3−5。 我国政府于2009-2011年在全国农村地区实施增补叶酸预防神经管缺陷项目，有2356万名农
村育龄妇女免费服用了叶酸，使神经管缺陷发生率明显下降。 2011 年全国神经管缺陷发生率为
4.5/万，较2000年下降了62.3%，其中农村下降幅度达到72.7%2。随着诊断技术不断提高，先天 性心脏病等除神经管畸形外的出生缺陷的发现率上升，其中围产期监测的先天性心脏病发生由
二、预防出生缺陷相关干预措施的探索
2.1 营养强化食品 2016年中国营养学会制定了《备孕妇女膳食指南》45，推荐多吃含铁丰富的食物，选用碘盐，至少孕前3个月开始补充叶 酸等，提倡饮食与营养补充剂双管齐下，以改善备孕妇女营养状况。 自1997年起，美国和加拿大等国家陆续实行面粉中强化叶酸政策 46,47。2005年有研究者分析了美国国家出生缺陷，预防 网公布的数据并与强化前相比，发现强化后 NTDs 的患病率显著下降：其中脊柱裂下降了30％-36％，无脑畸形下降了16％ -17％48。我国应用营养强化食品面临诸多困难，如：南北方饮食差异大，我国市场上的强化面粉产品尚未形成规模，所占比 重不高49,而强化大米更处于起步阶段50。与此同时保证育龄女性摄入足量营养的同时如何保护其他人群不超过安全剂量也是 个问题 49,50。 2.2 含叶酸的营养补充剂
背景
出生缺陷已成为一个全球性的重要人口健康问题。2006年1月世界卫生组织（WHO） 报告指
出每33名婴儿中就有1名先天性异常，每年导致320 万名儿童罹患与出生缺陷有关 的残疾1。2012 年我国卫生部发布的《中国出生缺陷防治报告》显示，我国出生缺陷发生率 约为 5.6%左右，由于
人口基数大，每年新增出生缺陷约90万例2。随着二胎政策的全面放开，年度新生儿数量以及高龄
服务提出了预防和 治疗出生缺陷的干预措施12。
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一、预防出生缺陷，一级预防是根本
表 1. WHO 预防或治疗出生缺陷的干预策略 12
孕前保健
计划生育 • 向女性讲解生殖选择概念 • 减少出生缺陷儿童总数 • 减少高龄产妇比例，以降低常染色体异常尤其是唐氏综合征发生 率 • 允许已有出生缺陷子女的妇女选择不再生育 孕前筛查及咨询 • 根据初级卫生保健设施中记录的家族病史，发现有可能生育出生 缺陷子女者 • 筛查常见隐性遗传疾病的携带者（如地中海贫血和镰状细胞病） 优化孕前和孕期饮食 • 提倡使用碘强化盐预防碘缺乏症 • 提倡使用经叶酸强化的主食和含有叶酸的复合维生素补充剂，预 防神经管缺陷以及其它畸形 • 提倡避免饮酒、吸烟和可卡因 • 确保充足的总体饮食（蛋白质、热量和铁） 在孕前和孕期预防和治疗致畸性感染 包括： • 梅毒 • 风疹（67个国家尚无全国风疹免疫规划） 优化孕前健康和治疗： • 胰岛素依赖型糖尿病 • 癫痫病治疗 • 华法林治疗
新生儿及儿童保健
新生儿检查 • 由专业人员进行新生儿检查是否存在出生缺陷 新生儿筛查 • 先天性甲状腺机能低下 • 苯丙酮尿症 • 纤维囊肿 • 根据本国的需要和具体情况筛查其它项目 药物治疗 如： • 因缺乏葡萄糖六磷酸脱氢酶和Rh因子不相配引 起的新生儿黄疸 • 治疗镰状细胞病和地中海贫血症等血液病患儿 • 治疗某些先天性代谢障碍 • 治疗纤维囊肿患儿 手术治疗 如矫正以下缺陷： • 单纯性先天性心脏病 • 唇腭裂 • 畸形足 • 先天性白内障 康复治疗和姑息治疗 • 酌情应用
孕期保健
产前筛查 • Rh因子水平 • 梅毒 • 根据家族史对出生缺陷高风险女性进行 识别 • 唐氏综合征：高龄产妇；孕妇血清筛查； 早期超声诊断 • 神经管缺陷：血清筛查 • 重大畸形：胎儿畸形超声诊断（妊娠 18周以上） • 常见隐性遗传疾病（例如地中海贫血和 镰状细胞病）携带者 产前诊断 • 超声 • 羊膜腔穿刺术 • 绒毛膜绒毛活检 治疗胎儿 • 梅毒 • 通过宫内输血治疗胎儿贫血
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二、预防出生缺陷相关干预措施的探索
本共识建议： • 育龄女性在备孕（孕前3个月）及孕早期摄入富含叶酸的饮食的同时应补充含叶酸的多元营养素，使孕妇红细胞叶酸 水平达到足够预防胎儿神经管缺陷的水平（≥ 906 nmol/L），同时预防叶酸相关出生缺陷。(I-A) • 叶酸与VB12具有协同作用，推荐每日补充叶酸的同时补充 2.9μ g 的VB1243。 (II-2A)。 • 医务工作者应向进行医疗随访或体检访视的育龄女性普及含叶酸多元营养素的益处，无论其是否在计划怀孕。(III-A）； • 根据育龄女性 NTD 风险高低给予不同的含叶酸多元营养素补充方案
2000 年的 11.40/万上升到 2011年的40.95/万 2。我国的出生缺陷 防治工作仍面临严峻挑战。
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背景
2016年由中国医师协会主办在全国 14个一、二线城市的7283名备孕女性中开展的 一项调研显 示，备孕女性对出生缺陷及其影响因素的总体知晓率虽然较高，但多数女性接受相关知识缺乏主动性， 其获取出生缺陷预防知识的渠道更偏向于新兴媒体或亲朋好友处，不够系统和全面，在其他数据统计
自2009年开展的全国性叶酸增补项目使我国神经管缺陷发生率大幅度下降 2，为进一 步改善我国育龄女性多种微量元素 缺乏状况，结合我国、美国、加拿大、欧盟等地孕期和出生缺陷相关指南10,25,45,51−60，本共识提出了关于备孕及孕期女性补 充叶酸或含叶酸多元营养素预防多种出生缺陷的具体推荐和建议。
54：
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二、预防出生缺陷相关干预措施的探索
2.2.2 其他出生缺陷 关于其他出生缺陷，临床研究较广泛的是叶酸或含叶酸的多元营养素降低先心病和唇腭裂发生风险的作用。 与 NTD 相比，有研究报道孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先心病有预防作用， 但结论尚不统一61,75,7980,81,86-91 • Goh 等61开展的一项meta分析结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低先心病的发生风险（OR 值分别为0.78和0.61）。近期的6项RCT病例对照研究79,86-91 结果同样支持这一结果（OR 0.27~0.82）。但 DeRegil LM 等75开展的一项 Cochrane 系统综述结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对先天性心脏病的发生 风险均无显著影响。 临床研究中对孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂的预防作用同样存在争议61,75,85,88,92-103 • 3项meta分析 61,96,97 结果显示，孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素可显著降低唇腭裂尤其是唇裂发生风险（OR 0.42~0.88 ）。多 项RCT和病例对照研究 85,92-95,99,101 的结果也支持这一结论。但 De-Regil LM 等 75 的系统综述及 4 项病例，对照研究 88,98,100,103 显示补充叶酸或含叶酸的多元营养素对唇腭裂并无显著预防作用。Rozendaal等102 的一项病例对照研究显示，补充叶酸或含叶酸的多元营养素可增加唇腭裂风险。 目前临床关于唐氏综合征、多/并指(趾)、肢体短缩等其他出生缺陷的研究相对较少，证据不充分，且结论存在争议 61,64,75,79,88,104，需要临床医生更多关注，并积极开展高质量的研究。
本共识建议：
对于各种风险人群，补充叶酸或含叶酸的多元营养素均可有效预防 NTD，但对于先心病、唇腭裂等其他多种出生 缺陷的预防尚无定论，仍需进一步研究。
的国内外文献，并参照国际和国内的相关指南以及国内的实际情况，加拿大预防性 医疗保健工作组
分类标准对证据水平和推荐意见进行评级和推荐10。
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一、预防出生缺陷，一级预防是根本
世界卫生组织(WHO) 针对出生缺陷提出“三级预防”的干预措施，其中 以一级预防为最积极有效、经济安全的方式，也是降低出生缺陷发生的关键 环节11。2010 年第六十三届世界卫生大会上，WHO 针对孕产妇及儿童卫生
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二、预防出生缺陷相关干预措施的探索
出生缺陷的影响因素复杂,目前临床认为主要包括遗传因素、环境因素(包括物理、化学、母体营养、疾病、生活习惯等)， 及其综合作用13−19。根据以上因素的可控程度，可分为难控/不可控性因素和可控性因素 射线、超声波、微波、太阳 黑子、无线电波、电视、雷达探测、手 机、电脑等电磁幅射）、整体次生环境的污染（城市 建筑、工业污染等）、微生物感染（如胚胎细胞对风疹病毒呈选择性 易感）等客观外在因素。
2.2.1 预防神经管缺陷（Neural Tube Defects，NTD） 女性在备孕期补充叶酸或含叶酸的多元营养素能够有效预防NTD61−85。6项meta分析 61,72,74,75,81,82 显示，围孕期补充叶 酸或含叶酸的多元营养素可显著降低NTD风险（OR 0.31~0.67）。1991年MRC Vitamin Study Research Group62 开展的 一项 RCT 研究显示，孕前开始补充叶酸可有效预防 NTD，叶酸组 NTD 风险降低 72%。这一结果在后续开展的诸多 RCT 和病例对照研究中得到了进一步验证 63-71,73,76-80,83-85。