Phase
N
retrospective 57
retrospective 11
RR (%)
43 brain
29 extra-LM
EGFR mutation retrospective 69
82
Survival mOS 9.1mo mOS 12mo mOS 12.9mo
Chiu CH et al. Gefitinib
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础小结
临床前研究提示，脑转移瘤的形成能改变血脑屏障结构增加药物通透性。 中国NSCLC患者的临床研究也证实，吉非替尼在伴有脑转移的患者CSF
中的浓度，较无脑转移患者有增加。 有动物实验证实，吉非替尼具有富集于脑组织的特性，且随着给药剂量
Gefitinib 100mg/kg/day
（n=10）
34
18
37
0.009
<0.001
Heimberger AB, et al.Clin Cancer Res,2002,8(11):3496-502.
首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移
Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
小分子TKI能够透过血脑屏障
•毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接，从而 限制了许多药物进入神经组织 •通常能溶于脂类、在正常PH 值时不解离、分子量小的药物 易通过血脑屏障 •小分子TKI脂溶性好，能一定 比例透过血脑屏障，对于 NSCLC脑转移灶有治疗作用
EGFR-TKI单药一线治疗亚裔不吸烟NSCLC患者 伴无症状脑转移的疗效
试验入组标准： 病理学确认的肺腺癌 非吸烟患者（一生中吸烟小 于100支） 无症状脑转移患者，或脑部 症状简单可控的患者 18-75岁 ECOG PS：0-3分 颅内/外有可测量病灶 未经过化疗和其他分子靶向 治疗 未经过全脑放疗和其他放疗 手术
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC脑转移患者CSF中浓度对比
• 日本东京大学医学院的研究：15例EGFR突变的NSCLC脑转移患者EGFR-TKI治 疗过程中接受血液和CSF检测
66.9±39.0nM 8.2±4.3nM
1.13±0.36%
2.77±0.45%
厄洛替尼的脑脊液药物浓度和渗透率显著高于吉非替尼
Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399–405.
吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比
在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效 没有显著差异
Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集
•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像 ： 小脑有两个增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图 像和头颅MRI图像进行整合： • 小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]厄洛替尼浓聚 • 正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚
Gefitinib在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破
坏
厄罗替尼 150mg/day
• 生物利用度 60%
- 吸收不受食物的影响 • 分布容积:1600-1400L
• AUC 5.1-5.8 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 700mg/day-
1000mg/day
• 同样的生物利用度 59%
• 高脂饮食可提高生物利用度至 100%
• 分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少
East Asian
II
21
50
mOS 9.9mo
Kim JE et al.
Gefitinib or erlotinib
East Asian, never-
smoker,
retrospective
adenocarcinoma
23
69.6
PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo
S.J. Park et al. Gefitinib or EGFR mutation, erlotinib adenocarcinoma
P=0.042
0.95
不伴CNS转移
• 通常认为吉非替尼不能大量的 通过血脑屏障. 在中国的临床实 验中, 接受每天250mg给药的 伴脑转移的患者中吉非替尼在 CSF中的通透率约为2%
• 有临床前研究显示，当脑部肿 瘤直径>0.25mm时，脑血管的 通透性会增加
• 该研究显示，伴有脑转移的患 者 吉 非 替 尼 在 CSF 中 的 浓 度 表 现出高于不伴有脑转移的患者 的特征。其中一种假说就是脑 转移会破坏血脑屏障。
• 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态：
单剂量
多剂量
易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤
组织，而CSF和血中易瑞
沙浓度很低。
4小时后的放射自显影切面图
棕色脂肪
皮肤
12小时
移植肿瘤
移植肿瘤
脊髓
骨髓
吉非替尼浓度增加
血液
David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）.
吉非替尼治疗NSCLC脑 转移研究进展
审批号：89221.022
NSCLC脑转移治疗现状
• 所有NSCLC患者中约30-50%有脑转移1
• 尤其在腺癌患者中2
• NSCLC脑转移患者的生存状况：
• 严重影响患者的生活质量1
• 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法2
• 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物，EGFR-TKI被证实对 于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定的疗效3
• 较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL • 最大耐受剂量（MTD） – 150mg/day
吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓度不同， 其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性不同。吉非替尼在
肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。
吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性
韩国进行的一项回顾性临床研究
吉非替尼 250mg/天 或厄洛替尼 150mg/天
主要终点： 客观缓解率ORR 次要终点： 无进展生存PFS 总生存OS 需要进行全脑放疗 的比例 至颅内病灶局部治 疗时间
Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4.
的增高，脑转移灶的药物浓度上升，提示了其对脑转移可能有效。 有临床实验显示，尽管吉非替尼的CSF浓度低于厄洛替尼， 但疗效没有
显著差异。这可能与吉非替尼脑组织浓度显著高于CSF浓度有关。
主要内容
吉非替尼治疗NSCLC脑转移的理论基础 吉非替尼治疗NSCLC脑转移的临床应用
Hale Waihona Puke 研究设计脑转移小鼠的实验室研究
EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究
Study
Treatment
Hotta et al. Gefitinib
Yi HG et al.
Gefitinib or erlotinib
Porta et al. Erlotinib
Selection East Asian EGFR mutation
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
鼠肺癌脑转 移模型（吉 非替尼药代 动力学研究）
(1). 对照组 (n = 3)
(2). 50 mg/kg (n = 3) (3). 200 mg/kg(n = 3).
给药后的 1, 2, 4, 8, 16, 24, 和48 h，收集血浆、 CSF和脑组织标本
检测标本中吉 非替尼浓度
在50mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.4；AUCCSF/AUCfree blood=0.21 在200mg/kg剂量组中：AUCtotal brain/AUCtotal blood=0.7；AUCCSF/AUCfree blood=0.18
II
28
83
mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo
T. luchi, et al. Gefitinib
EGFR mutation, adenocarcinoma
II
41
87.8
mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo
Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61. Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84. S.J. Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560. Kim JE,et al.Lung Cancer 2009;65:351–4. T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287