ABSTＲACT： The aim of the article is to analyze recent studies on the role of mitophagy in cardiovascular diseases and related mechanism. Under normal circumstances，mitophagy is able to maintain the stability of the mitochondrial function，thus ensuring the normal operation of cardiac function，while mitophagy abnormalities are closely associated with cardiovascular diseases. Mitophagy plays an important role in the prevention and treatment of cardiovascular diseases. But the complex mechanism of action needs further researchment． KEY WOＲDS： mitophagy； cardiovascular disease； mechanism； signaling pathway
凋 亡 及 自 噬 中，磷 酸 化 BNIP3 起 到 了 关 键 作 用，可 以 促 进 BNIP3 和 LC3B 相互作用，而抗凋亡因子 BCL-XL 可以促进 BNIP3 介导的线粒体自噬［10］（ 图 2） 。但 NIX 和 BNIP3 如何调 控细胞凋亡和线粒体自噬之间的平衡目前还不清楚。
调节线粒体自噬的另一条途径是线粒体外膜的类 NIP3 蛋白（ NIP3-like protein X，NIX） 和 Bcl2 / 腺病毒 E1B-19kD 相 互作用蛋白 3（ Bcl-2 and adenovirus E1B-19kDa-interacting protein3，BNIP3） 。NIX 蛋白可以直接与吞噬膜表面的 Atg8 家族 同源蛋白 连 接，从 而 诱 导 线 粒 体 经 自 噬 途 径 降 解 受 损 线 粒 体［5-9］。如果 Nix 中 WXXL 序列氨基酸的 W53A 突变，会中断 和 Atg8 的相互作用，抑制鼠胚胎纤维组织母细胞和网织红细 胞中的线粒体自噬。提示 Nix 是一个连接线粒体和自噬体的 线粒体受体［10］。此外 Nix 基因缺失能抑制线粒体膜电位的消 失，从而抑制线粒体进入自噬体，最终影响成熟红细胞的功能 导致贫血［11］。而 Nix － / － 小鼠虽然可以存活，但由于 Nix － / － 红 细胞中有线粒体残留，过多 ＲOS 引起细胞凋亡，导致贫血和网 织红细胞增多［12］。BNIP3 是 NIX 的同源蛋白，两者在结构和 功能上均高度相似，在诸如低氧诱导的自噬中都显示了相似 的功能，有研究发现，BNIP3 在线粒体的降解调控机制中具有 与 NIX 蛋白相似的作用。最近的研究也发现，BNIP3 和 NIX 可以作为线粒体上自噬的受体［13］。有研究报道在诱导细胞
·综 述·
线粒体自噬在心血管疾病中的作用及研究进展
卢颖1 ，潘磊3 ，林超1 ，吴祥1 ，孙鑫1 ，蒯美玉1 ，张启春1，2 ，卞慧敏1，2* （ 1． 南京中医药大学药学院，南京中医药大学中药学一级
学科，南京 210023； 2． 江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，南京 210023； 3． 上海交通大学药学院，上海 200240）
Tel： （ 025） 85811246 E-mail： hmbian@ sina. com
中国药学杂志 2016 年 12 月第 51 卷第 23 期
Chin Pharm J，2016 December，Vol. 51 No. 23 ·1989·
通过这种方式使 p62 锚定自噬小体到目标线粒体上从而发 生线粒体自噬。然而，p62 是否是 Parkin 介导的线粒体自噬 的一个重要组成部分目前尚不清楚。有研究发现，敲除 p62 能显著抑制线粒体自噬［4］，而另一项研究则报道敲除 p62 对 线粒体自噬没有显著影响［5］。此外在 HeLa 细胞中，PINK1 可以招募核点蛋白 52 （ nuclear dot protein 52，NDP52） -自噬 关键性蛋白与视神经病变诱导蛋白，而非 p62 到线粒体上从 而激活线粒体自噬［6］。这些研究表明除了 p62，很有可能还 存在其他的目前尚未清楚的线粒体自噬衔接蛋白，但具体机 制尚不明确［7］。
Parkin 正常情况下位于胞质中，一旦线粒体膜损伤，它 将迅速易位到线粒体上，泛素化线粒体膜蛋白，从而来标记 损伤的线粒体。目前线粒体上已知的 Parkin 底物有： 电压依 赖 性 阴 离 子 通 道 1 （ voltage-dependent anion channel 1， VDAC1） ，线粒体融合蛋白 1、2 （ mitofusin1、2，Mfn1、2） 和线 粒体酶 Ｒho（ MIＲO-1） 。Mfn2 除了作为底物，还是线粒体上 Parkin 的受体 。Mfn2 的缺失能阻止 Parkin 易位到去极化的 线粒体上，从而导致损伤的线粒体累积［3］。衔接蛋白（ p62） 随后与线粒体上的泛素化蛋白以及自噬体上的 LC3 结合。
1 线粒体自噬概述 线粒体自噬 在 维 持 细 胞 稳 态 方 面 发 挥 着 至 关 重 要 的 作
用，其主要分为 4 个时期。前期： 损伤的线粒体通透性改变， 线粒体去极化从而诱导线粒体自噬相关蛋白活化。早期： 自 噬小体包裹受损的线粒体形成线粒体自噬小体。中期： 线粒 体自噬小体与溶酶体融合形成成熟的线粒体自噬溶酶体。末 期： 线粒体被溶酶体降解。但线粒体自噬是如何被调节的目 前尚未完全知晓［2］。已知的调节线粒体自噬的途径主要包括 两条，其中一条是由编码线粒体外膜激酶（ PTEN induced putative kinase 1，PINK1） 及 E3 泛素连接酶（ Parkin） 介导的（ 图 1） 。
2 线粒体自噬在心血管疾病中的作用 线粒体自噬参与了多种心血管疾病的发病，包括心肌缺
血、心肌梗死和 心 脏 衰 竭 等。在 各 种 心 血 管 应 激 下，心 肌 细 胞线粒体自噬增强，而线粒体自噬是否是一种潜在的保护机 制还是导致细胞死亡或疾病进一步发生的病理性机制，目前 尚未定论。 2. 1 线粒体自噬与心肌缺血
Key Discipline for Traditional Chinese Medicine，Nanjing 210023，China； 2． Jiangsu Key Laboratory for Pharmacology and Safety Evaluation of Chinese Medica，Nanjing 210023，China； 3． School of Pharmacy，Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200240，China）
Ｒole and Ｒesearch Progress of Mitophagy in Treating Cardiovascular Diseases
LU Ying1 ，PAN Lei3 ，LIN Chao1 ，WU Xiang1 ，SUN Xin1 ，KUAI Mei-yu1 ，ZHANG Qi-chun1，2 ，BIAN Huimin1，2* （ 1． School of Pharmacy，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，National First-Class
摘要： 对近年来关于线粒体自噬在心血管疾病中的作用及相关机制研究做整理分析。正常情况下线粒体自噬能够维持细胞 内线粒体功能的稳定性，从而确保心功能的正常运行。而线粒体自噬的异常与心血管疾病密切相关。线粒体自噬在防治心 血管中具有重要作用，但其具体作用机制不明，有待进一步深入研究。 关键词： 线粒体自噬； 心血管疾病； 作用机制； 信号通路 doi： 10. 11669 / cpj. 2016. 23. 001 中图分类号： Ｒ965 文献标志码： A 文章编号： 1001 － 2494（ 2016） 23 － 1989 － 04
图 1 Parkin-PINK1 介导的线粒体自噬信号通路
图 2 NIX-BNIP3 介导的线粒体自噬信号通路
·1990· Chin Pharm J，2016 December，Vol. 51 No. 23
Parkin 作为线粒体自噬通路上的一个关键蛋白，抑制 Parkin 可以增加缺氧 / 复氧诱导的心肌细胞死亡，而 Parkin 缺失也 能阻止 线 粒 体 自 噬 对 体 内 缺 血 预 处 理 的 心 肌 产 生 保 护 作用［17］。
自噬是一种通过溶酶体降解长寿蛋白和细胞器的代谢 途径，具有非常重要的生物学意义。自噬既可以是非选择性 的，如通常所说的大自噬和小自噬； 也可以是选择性的，包括 线粒体自噬。线粒体自噬是由自噬选择性降解线粒体的过 程，在线粒体的质量控制上起到显著的调控作用。线粒体不 仅在提供能量方面发挥重要作用，也是活性氧（ reactive oxygen species，ＲOS） 的主要来源。但 线 粒 体 损 伤 产 生 的 过 量 ＲOS，能损伤线粒体蛋白以及 DNA，导致更多的线粒体功能 失调［1］。此外，线粒体损伤能导致线粒体通透性增加，促进 细胞色素 C 及其他促凋亡因子的释放，使其膜通道孔开放、 质子梯度破坏，进 而 导 致 细 胞 坏 死。因 此，通 过 线 粒 体 自 噬 迅速而有选择性的清除受损的线粒体对细胞存活至关重要。 笔者将从心肌细胞线粒体自噬方面探讨其调控机制和作用， 为临床提供潜在的治疗心血管疾病的靶点。
心肌缺血，是指血液灌注减少，心脏供氧减少，心肌能量 代谢紊乱不能支持心脏正常工作的一种病理状态，心肌缺血 本质上可认为是缺血造成的心肌细胞氧供和能量不足所致 的饥饿状态。