14.60
Disse B et al. Life Sci (1999)
用于治疗COPD的抗胆碱能药物
短效抗胆碱药 通用名 异丙托溴铵 长效抗胆碱药 噻托溴铵 高M3受体选择性阻断 30分钟
对M受体选择性 非选择性M受体阻断 完全起效时间 30-60分钟
作用维持时间
6-8小时
24小时
噻托溴铵：新一代抗胆碱能药
内容纲要
1 2 抗胆碱能药的作用机制 3 噻托溴铵临床应用研究 4 处方简介
COPD疾病回 顾
COPD的危害不容忽视
COPD是当前全球第3位死亡原因（仅次于肿瘤及脑血管疾 病）；
国内有5000万患者，每年由于COPD造成的死亡达100万人， 致残人数达500万～1000万
COPD患病率
• 中国是肝炎大国,乙肝患者3000万,发病率在逐年下降 • COPD患者1亿人,发病率8.2%,且在不断升高
选择性更高
选择性作用于支气管 平滑肌上M3/M1受体
作用更持久
支气管扩张时间 长达24小时
噻托溴铵从受体选择性、作用时间、安全性 有效性等方面全面替代异丙托溴铵
噻托溴铵除支扩作用还具有的独特 药理作用：
具有抗炎作用，噻托溴铵可以拮抗乙酰胆碱诱导 的炎症反应；
具有抗气道重塑作用，噻托溴铵抗纤维细胞增生 等作用保护气道重塑；
Casaburi R et al. Eur Respir J (2002)
Time after Administration (minutes)
噻托溴铵与安慰剂相比 显著改善肺容量
*P<0.01, **P<0.001 与安慰剂相比
给药前 第28天时的差异 (T – P) (mL)
600 400 200 0 -200 -400 -600 -800 FEV1 1秒用力活量 ** ** ** **

气道收缩 扩张气道 气体陷闭、过度充气 缓解气体陷闭
呼吸困难 呼吸困难 好转
扩张气道 缓解气体陷闭 改善预后 是COPD治疗的核心
纠正生理机能失调 生理机能失调
活动减退 活动增加
运动能力降低 运动能力改善
健康相关生活质量变差
致残
疾病进展
死亡
胆碱能性气道收缩 是引起COPD气流受限、气体陷闭 肺过度充气的
COPD发病机制 包括气道炎症和迷走神经通路
有害物质
肺泡巨噬细胞
气 道 炎 症 通 路
刺激迷走神经
CD8+
淋巴细胞 中性粒细胞
细胞因子(IL-8)
乙酰胆碱释放
迷 走 神 经 通 路
蛋白酶
肺泡壁受损 （肺气肿）
Barnes PJ (1999; 2000)
气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎）
平滑肌收缩 气道痉挛
COPD定义
• 慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 是一种可预防和 可治疗的疾病，其特点是气流受限，不完全 可逆。 • 气流受限呈进行性发展的，与肺部对有害颗 粒所产生的异常的炎症性反应有关。 • 尽管COPD主要影响肺脏，但同时也会产生严 重的全身性后果。
Celli BR, et al. Eur Respir J. 2004;23(6):932-946; GOLD Satatement AJRCCM 2007.
噻托溴铵对金属蛋白酶有抑制作用； 噻托溴铵抑制呼吸合胞病毒（RSV）繁殖； 噻托溴铵可降低痰、血与尿液中的锁链素；
内容纲要
COPD疾病回 顾 2 抗胆碱能药的作用机制
1 3 噻托溴铵临床应用研究 4 处方简介
COPD治疗的目标
• • • • • • • • 缓解症状 提高运动耐力 预防和治疗急性加重 预防疾病进展 改善健康状况 预防和治疗合并症 降低死亡率 预防或减少药物治疗的不良反应
副交感神经结
加速神经纤维传导
选择性拮抗M1和M3受体 而不影响M2受体
节后胆碱能神经
抑制乙酰胆碱释放
神经肌肉接头
引起平滑肌收缩和粘液分泌
气道平滑肌
13
噻托溴铵对M1、M3选择性更强
中国仓鼠卵细胞上毒蕈碱受体
解离半衰期 (小时)
M1
异丙托溴铵
噻托溴铵
M2
0.035
3.600
M3
0.26
34.70
0.11
主要可逆机制
内容纲要
COPD疾病回 顾 2 抗胆碱能药的作用机制
1 3 噻托溴铵临床应用研究 4 处方简介
抗胆碱能药是M受体阻断药
• 抗胆碱能药是在M受体部位与Ach竞争, 使Ach不 能与M受体结合，不能引起气道平滑肌收缩与粘液 分泌增加。
气道内胆碱受体亚型
节前胆碱能神经
理想的抗胆碱能药是：
给药后
** **
气流
FVC 用力肺活量
容量
* IC 深吸气量 ** FRC 功能残气量
Celli B，Chest 2003;124;1743-1748
噻托溴铵改善日常活动中的 呼吸困难评分(TDI)
Placebo (n=91)
3
Tiotropium (n=96)
*
TDI Focal Score
2
*
COPD的病理生理变化
气流受限和气体陷闭
气体交换异常 粘液高分泌 肺动脉高压
COPD
GOLD 2009
COPD的临床症状
肺部表现
咳嗽、咳痰 喘息或气急 憋闷、气短/呼吸困难
肺外表现
体重下降 食欲减退
精神抑郁/焦虑
咳、痰、喘、憋
COPD治疗主要针对可逆因素
可逆因素 中央和外周气道平滑肌 的收缩 不可逆因素
Ref：GOLD Workshop Report (2009)
为期1年噻托溴铵持续改善FEV1
Day 1 Day 8 Day 92 Day 344
1.3
Tiotropium (n=518)
FEV1 (L)
1.2
1.1
1.0
Placebo (n=328)
0.9 -60
-5
30
60
120
180
FEV1：一秒用力呼气容积(Forced expiratory volume in one second, FEV1)
1
0 21 4lacebo
Data on file, Study 205.131
改善
长期治疗减少 COPD急性加重次数
COPD exacerbation per patient-year Placebo Ipratropium Salmeterol Tiotropium -28% ‡ -20%
气道纤维化性狭窄
支气管内炎症细胞的聚集、 肺泡破坏使弹性回缩力减弱 粘液的分泌和血浆渗出物 肺泡支撑破坏使小气道关闭 运动时肺动态充气过度
姚婉贞，徐永健，主编。《慢性阻塞性肺疾病》，北京大学医学出版社，2007年，第一版
COPD临床病程—气体陷闭是核心

COPD
减少急性加重 急性加重