• 癌基因 • 抑癌基因 • DNA修复基因
肿瘤最显著的特征： 具有自主性生长能力，不受体内生长调节系 统的控制，生长调节系统的控制最关键是分子调 控系统，而基因是主导。
因此，癌基因的研究成为肿瘤分子生物学的 里程碑。1976年第一个癌基因被克隆，开创了肿 瘤分子生物学的新纪元。
肿瘤的发生是由于细胞增殖和分化失常所导致的恶性生长现象。 在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引 起异常的增殖和持续的分裂。
两类基因产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、 增殖和衰亡进行精确地调控。这些基因发生突变或表达变化引起细 胞增殖失控导致肿瘤的发生。
9.1.1 肿瘤发生的因素
(1)化学因素 (2)物理因素 (3)生物学因素 (4)体内防御体系的减退200多种，都是DNA诱变剂 • 包括直接致癌物，间接致癌物和促癌物 • 例如: 多环芳香烃（PAH）— 肺癌 黄曲霉素（AF）— 肝癌 亚硝胺类 — 消化道肿瘤 芳香胺和偶氮染料 — 膀胱癌 EB —DNA的损伤
要通过唾液传播，也可经输血传染。
非洲儿童Burkitt
• 单纯疱疹病毒（herpes simplex virus 简称HSV）是人类 最常见的病原体，人是其唯一的自然宿主。此病毒存在 于病人、恢复者或者是健康带菌者的水疱疤液、唾液及 粪便中，传播方式主要是直接接触传染，亦可通过被唾 液污染的餐具而间接传染。HSV感染现已成为世界上第 四大传染病。HSV-2侵及躯体腰以下部位，主要是生殖 器，它是引起性病的主要病原体之一。
• 人T细胞白血病病毒（HTLV）——人类T淋巴细胞白血病
• 人类嗜T细胞病毒(HTLV)，是20世纪70年代后期发现的 第一个人类逆转录病毒，有Ⅰ型(HTLV-Ⅰ)和Ⅱ型 (HTLV-Ⅱ)之分，分别是引起T细胞白血病和毛细胞白 血病(属B细胞恶性增殖、呈慢性过程的特殊类型白血病)的病 原体。属逆转录病毒科的RNA肿瘤病毒亚科。HTLV-Ⅰ 可通过输血、注射或性接触等途径传播，也可经胎盘、 产道或哺乳等垂直传播。
细胞的正常生长与增殖主要由两大类基因调控，一类是正调节 信号，如癌基因（oncogenes），促进细胞生长和增殖，并阻止其发 生终末分化，调控失常时表现为细胞的恶性生长。另一类为负调控 信号，抑制细胞增殖，促进分化、成熟、衰老及凋亡，抑癌基因 （cancer suppressor genes),也称肿瘤抑制基因(tumor suppressor genes) 或抗癌基因(anti-oncogenes）发挥该作用。
波佛酯是抗菌素的一种，是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷、能破 坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素。 十四烷酸和佛波醇形成的酯。能激活导致细胞增殖或分化的信号通路而具有促进 细胞癌变的作用。
• EB病毒（epstein-barr virus,EBv），又称人类疱疹病毒 （Human herpesvirus 4 (HHV-4)）。 Epstein和Barr 1964年首先从非洲儿童Burkitt淋巴组织中 分离出EB病毒。 EB病毒常引起儿童传染性单核细胞增 生症。三个典型症状为发热、咽炎和颈淋巴结肿大。主
DNA 损伤由烷基化 (alkylation)、 氧化 (oxidation) 、脱氨基(Deamination)
Nitrosamine (亚硝胺)
Deamination(脱氨基)
Reactive oxygen species (O2-, H2O2, OH•)
Agents causing oxidative deamination
可视黏膜发绀、血液呈酱油色、呼吸困难、神经紊乱……
机理:亚硝酸盐将血红蛋白氧化为高铁血红的蛋白，导致机体缺氧而引起中毒 治疗：特效药美篮（亚甲蓝）、甲苯胺蓝，配合使用VC和Glucose.
盐硝酸盐的强致癌性：食品（腌制、熏制、饲料） 实验：2.5~9.0mg/kg.bw，致实验动物诱发胃、皮肤、脑、脊髓及皮下组织瘤。
• 基因突变的结果可能导致某些分化细胞的生长与分裂失 控，脱离了衰老和死亡的正常途径而成为癌细胞。 • 癌细胞与正常分化细胞不同： • 癌细胞的细胞类型与特征相近，但基因组发生了不同形 式的突变。 • 正常分化细胞虽然分化为不同类型细胞，但基因组不发 生突变。 癌症发生与发展过程中涉及的三类基因：
烷化剂（氮芥）、碱基类似物（5-BrU） 、甲烷磺酸甲酯、SDS等。
脱氨基试剂： 羟胺、亚硫酸盐等，其中亚硝酸盐不仅将单链 DNA分 子中C变为U，而且使A、G脱氨基。 嵌入剂、染料：溴化乙锭、吖啶橙等使DNA 双螺旋发生扭曲，从而导致插入或 缺失 的移码突变。
急性亚硝酸盐中毒：青紫病、肠源性紫绀
Real-world biochemistry
In 1997, NASA developed a Prototype [ˈprəutətaip] UV garment for children with XP, Porphyria ：['pɔ:fəriə] and other sun Related Disorders to have a Quality of life and Freedom. This NASA UV Protective Project designed for XP was completed in 1998 and the UV garments are being supplied to children of parents that have requested them.
9. 疾病与人类健康
• 9.1 肿瘤与癌症(几种病毒及其致病机制) • 9.2 基因诊断与基因治疗
9.1 肿瘤与癌症
肿瘤的发生是一个多因素诱导
和多基因参与的多阶段发展过程
• 细胞分化（cell differentiation）:个体发育中，由一种 相同的细胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和功 能上形成稳定性差异，产生不同的细胞类群的过程。 • 细胞分化是基因选择性表达的结果 • 转分化（trans-differentiation）:一种类型的分化细胞转 变成另一种类型的分化细胞的现象。 • 转分化经历去分化（dedifferentiation）和再分化 （redifferentiation） 的过程。 • 去分化（脱分化）：指分化细胞失去特有的结构与功 能变成具有未分化细胞特征的过程。 • 如：植物体细胞在一定条件下形成未分化的细胞群的 细胞团，即愈伤组织。愈伤组织可以被诱导再分化形 成根、茎……
XP-C recognizes pyrimidine dimers
XP-A binds to the pyrimidine dimer and helps to recruit other proteins to a complex
XP-B and XP-D are helicases that separate the DNA strands around the damage. RPA keeps the strands apart XP-G and XP-F are endonucleases that cut the DNA on either side of the damage The cut fragment is removed and the gap is filled in by DNAP d or e
肿瘤启动因子（tumor initiator）: 引起细胞DNA改变即改变细胞遗 传状况的一些因子。 肿瘤促进因子（tumor promoters）：本身并非诱变剂，但能促进 肿瘤发生和发展的过程。不同肿瘤因子可选择性地加速某种肿瘤的 发生。 如：佛波酯类物质（phorbol ester）,具有激活蛋白激酶C作用。
•UV-C (180-290 nm)--“germicidal [‘dʒə:misaid] ”具有杀菌作用, 被大气
层臭氧层吸收。
•UV-B (290-320 nm)：major lethal/mutagenic fraction of sunlight •UV-A (320 nm--visible)：also has deleterious [ˌdelɪˈtɪəri:əs] 有害的 effects，but it produces very few pyrimidine [ˌpaiəˈrimidi:n] dimers.
（3） 生物学因素 — 肿瘤病毒
生物性致癌因素包括病毒、细菌、霉菌等。其中以病毒与 人体肿瘤的关系最为重要，研究也最深入。
• 许多病毒可引起动物肿瘤，但引起人体肿瘤的不多。只有少数病 毒可诱发人体肿瘤。例如: 乙肝病毒（HBV）—— 原发性肝癌 巨细胞病毒（CMV）——前列腺癌、宫颈癌 EB病毒（EBV）—— 鼻咽癌、儿童Burkitt 淋巴瘤 乳头瘤病毒（HPV）—— 皮肤癌、宫颈癌 人T细胞白血病病毒（HTLV）——人类T淋巴细胞白血病
乳头瘤病毒（HPV）—— 皮肤癌、宫颈癌
• 人类乳头状瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是一 种嗜上皮性病毒，在人和动物中分布广泛，有高度的特 异性，可引起人类良性的肿瘤和疣，如生长在生殖器官 附近皮肤和粘膜上的人类寻常疣、尖锐湿疣以及生长在 粘膜上的乳头状瘤。 HPV是一种具有种属特异性的嗜 上皮病毒，属双链闭环的小DNA病毒，约8kb.
• 着色性干皮病（xeroderma pigmentosum, XP）是第一个发 现的 DNA 修复缺陷性遗传病，患者的皮肤和眼睛对太阳光特别 是紫外线十分敏感，身体暴光部位的皮肤干燥脱屑、色素沉着、 皮肤溃疡、皮肤癌等发病率高，常伴有神经系统功能障碍，智 力低下等。 • • 卟啉症、紫质症（Porphyria）：红细胞生成性卟啉症和肝性卟 啉症。共同特点是尿和/或大便中大量排出多种卟啉、卟啉原和 卟啉的前身物质。 • 英国的“疯子国王”乔治三世：受害者之一 • 最严重的卟啉症是先天红血球生成卟啉症(CEP) • 卟啉症通常是由于基因突变所导致 • 但饮酒过度和环境污染也会诱发此病 • 最臭名昭著的事例发生在上个世纪50年代的土耳其。大约有 4000人在食用了喷洒过除真菌剂六氯苯的小麦后患上了一种类 型的卟啉症，上百人因此丧生。在此之后不久，六氯苯除真菌 剂就在全世界范围内被禁用。