第三代头孢菌素对凝血功能的影响
摘要：目的了解第三代头孢菌素致血液系统不良反应(ADR)的规律及特点，以利其合理应用。
方法登录中国知网和万方医学数据库检索相关期刊文献，并进行统计、分析。
结果第三代头孢菌素头孢曲松钠、头孢哌酮、头孢氨噻肟致血液系统不良反应以凝血功能障碍或出血、溶血性贫血多见。
结论临床使用第三代头孢菌素时，应注意其在血液系统中的安全性问题。
关键词头孢菌素类；凝血功能障碍
Third-generation cephalosporins effect on coagulation Abstract: Objective To analyze the regularity and characteristics of adverse drug reactions(ADR) in hematological system induced by third generation cephalosporins to benefit their rational use. Methods By retrieving relative periodical literature in China Text and Wanfang database, the individual case reports of ADR in hematological system induced by third generation cephalosporins were collected for conducting the statistical analysis. Results ADR in hematological system induced by third generation cephalosporins ceftriaxone, cefoperazone, cefotaxime mainly blood coagulation disorders or hemorrhage. Conclusion When using third generation cephalosporins in clinic, the security problem of the blood system should be paid high attention to.
Key Words: cephalosporins; Coagulopathy
头孢菌素类抗生素是以头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，在其母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加接不同的侧链而制成的一类广谱半合成抗生素。
第三代头孢菌素大多于20世纪70-80年代开发，90年代后广泛用于临床。
虽然目前头孢菌素已发展至第四代，但由于第三代头孢菌素的抗菌活性强，抗菌谱广，且性能稳定，作用时间长，不良反应及毒性较低，故受广泛欢迎。
目前，用于临床的第三代头孢菌素达10多个品种，如头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢曲松等。
但因其可以引起患者凝血功能障碍，从而导致出血的报道近年逐渐增多，给患者带来了极大危害，因此应当引起临床医生和患者的高度重视和警惕[1]。
1 第三代头孢菌素所致凝血功能异常的作用机理
1.1 抑制依赖维生素K的凝血因子的合成
第三代头孢菌素所致的凝血功能异常与依赖维生素K的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的水平降低有关[2]。
维生素K是肝细胞微粒体羧化酶必需的辅助因子，参与凝血酶原前体中谷氨酸的γ-羧化反应。
许多学者认为，第三代头孢菌素类抗生素除杀死致病菌外，对一些肠道内产生维生素K的正常细菌也有抑制作用，从而引起低凝血激酶原血症，导致凝血功能的异常。
1.2 抑制血小板功能
血小板功能包括粘附、凝集、释放等效应，二磷酸腺苷(ADP)、α-肾上腺素、胶原等是诱导血小板凝聚的激动因子。
测定出血时间、
血块退缩试验，以及ADP、α-肾上腺素和胶原诱导血小板的凝聚试验可判断血小板的功能。
体内试验和离体试验均证实，第三代头孢菌素类抗生素可抑制ADP诱导的血小板聚集，但离体试验中所需的药物浓度更高。
2 第三代头孢菌素体外对凝血功能的影响试验
薛静[3]等人通过体外加入法研究不同浓度的第三代头孢菌素头孢曲松钠、头孢哌酮钠、头孢氨噻肟的对常规凝血实验包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原浓度(Fbg)的影响。
并对试验结果进行统计学处理并分析，头孢曲松钠在700mg/L 时PT与对照组相比有显著差异(P<0.05),在400mg/L时APTT与对照组相比有显著性差异(P<0.05)。
头孢哌酮钠在400mg/L时PT与对照组相比有显著性差异(P<0.05),APTT与对照组相比有非常显著性差异(P<0.01)。
头孢氨噻肟在700mg/L时PT与对照组相比有显著性差异(P<0.05),在200mg/L时APTT与对照组相比有显著性差异(P<0.05)。
第三代头孢菌素血浆中Fbg与对照组相比虽有下降趋势，但无统计学意义。
其研究表明，血浆中3种药物在不同浓度时，PT及APTT时间有明显延长，与对照组相比有显著性差异，且随药物浓度增加延长更加明显，说明控制严重感染时，大剂量、长时间应用第三代头孢菌素对患者凝血功能有非常明显的影响。
刘云芳[4]等人通过体外加入法研究大剂量头孢哌酮钠、头孢噻肟钠对凝血酶原时间(PT)，活化部分凝血活酶时间(APTT)，纤维蛋白原(Fbg)含量的影响。
实验结果统计处理并分析显示，血浆头孢哌酮浓
度为350ug/ml,PT值APTT值与对照组有差异(P<0.05);头孢哌酮浓度在3500ug/ml以上时，对PT实验产生极显著性干扰（P<0.001）；在8000ug/ml以上时，对APTT实验产生极显著性干扰(P<0.001)。
不同浓度的头孢哌酮血浆PT,APTT凝血实验检测结果值与其浓度成直线相关关系。
大量文献认为头孢哌酮通过抑制和杀灭肠道正常菌群，导致Vit K合成障碍，引起Vit K依赖性凝血功能障碍[5]。
此外，头孢哌酮可能主要由于呈剂量依赖的对骨髓抑制而诱导血小板产生减少。
头孢哌酮含有甲噻四唑基团（NMTT）侧链能直接抑制微粒体的羧化活性或VitK氧化还原酶，影响依赖VitK的凝血因子羧基化，引起依赖VitK凝血因子缺乏[6]。
头孢哌酮及其制剂引发凝血功能障碍或出血报道率最高[7]。
头孢噻肟钠在实验的各不同浓度(175-8000ug/ml),其PT，APTT,Fbg测定结果均与对照组无差异。
3.第三代头孢菌素对高龄患者凝血功能的影响
穆静[8]等人通过对5例应用头孢菌素类抗生素控制下呼吸道感染的高龄患者病历进行回顾性分析，患者平均年龄(86±2.6)岁，并排除血液系统疾病、弥散性血管内凝血、应激性出血的可能，记录患者用药后凝血功能障碍临床表现、发生时间和转归以及用药前后凝血功能指标包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原浓度(Fbg)等指标的测定结果。
其记录的凝血功能障碍的发生情况：从开始使用头孢菌素到临床出现凝血功能障碍时间为5-12d，平均(8.4±2.6)d，主要表现为呕血、血尿、黑便、创面渗血。
轻度者仅表现为镜下血尿，重者出现上消化道大出血，1例患者同时出现
痰中带血、肉眼血尿和褥疮创面渗血。
高龄患者常伴有营养不良、进食困难、摄入不足、肾功能减退，使用头孢菌素后会使血药浓度迅速增加，在大剂量给药、长时间使用后会更加明显，继而引起凝血功能障碍和临床出血，影响预后。
4.讨论
第三代头孢菌素类抗生素所致凝血功能的影响与患者本身的状况有关，老年人、营养不良、伴有肝、肾功能障碍时凝血障碍发生率大为增加。
第三代头孢菌素引起凝血功能异常还与剂量和疗程有关。
临床医师要对该头孢菌素类抗生素所致的凝血功能异常或出血引起充分的重视，并在用药前后及疗程中监测患者的凝血功能，发现异常时立即停药或补充VitK，及时采取相应的措施，则头孢菌素类抗生素所致的凝血功能异常或出血是完全可以防治的，固不影响该类药物在多数患者中的应用。
5.参考文献
[1] 魏开敏.第三代头孢菌素的致出血倾向.中国医药指南.
[2] Bang Nu & Kammer PB:Rev Intect Dis 5 (suppl 2):S 380,1983.
[3] 薛静，王鑫，王少华，张立，宋琳娜.第三代头孢菌素对凝血功能的影响.天津医药 2002 2(2):89-90.
[4] 刘云芳，杨舒. β-内酰胺类抗生素对凝血功能影响的研究.现代检验医学杂志 2008 7(4):118-119.
[5] Sherchuk Ym. Intect Dis, 1990, 12:1109-1126.
[6]胡丕华. β-内酰胺类抗生素引起的凝血功能障碍. 外国药学.抗
生素分册，1990,11(2):116.
[7] 段丽芳,张卫星.头孢哌酮/舒巴坦致血小板减少2例.中国感染与化疗杂志,2008 8(4):313-314.
[8] 穆静，安磊，王晓伶，杨玲. 高龄患者应用头孢米诺钠致凝血功能障碍.实用临床医学杂志，2010 14(15):125-126.。