膀胱癌复发超声造影初步研究目的：研究超声造影对膀胱癌复发预测的临床价值。
方法：选取2013年6月-2014年4月本院收治的33例拟行手术的膀胱癌患者作为研究对象，根据术后2年随访情况分为复发组19例和未复发组14例，术前观察超声造影增强模式，时间-强度曲线（TIC）定量分析造影剂到达时间（AT）、峰值时间（TTP）、峰值强度（PI）及廓清时间（WT）。
结果：两组均表现为动脉期造影剂于肿块内部快速充填，到达时间早于膀胱壁、前列腺或宫颈，充填强度高于膀胱壁、前列腺或宫颈，延迟期逐渐廓清。
两组AT和TTP比较，差异均无统计学意义（P>0.05），复发组PI和WT均明显高于未复发组（P＜0.01）。
复发组中16例（84.2%）病理为高级别，表现为快进慢退；未复发组中12例（85.7%）病理为低级别，表现为快进快退。
结论：超声造影对初发膀胱癌术后2年内的复发具有一定的预测价值。
膀胱癌是泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，复发率高，70%～80%复发发生在经尿道膀胱肿瘤电切术（transuretheral resection of bladder tumor，TURBT）术后2年内，早期确诊、估测术后复发和进展是临床研究的热点问题之一[1-2]。
超声造影（contrast enhanced ultrasonography，CEUS）是目前实时显示肿瘤组织微循环灌注最佳的影像学技术[3-4]。
本文旨在探讨超声造影无创和有效预测膀胱癌复发的临床价值，现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2013年6月-2014年4月于本院泌尿外科确诊并拟行手术的33例膀胱癌患者进行前瞻性研究，术前进行常规超声及超声造影检查，其中男24例，女9例；年龄46～80岁，平均69.4岁；主要临床表现：无痛性血尿17例，尿频、尿急、尿痛伴盆腔疼痛7例，无症状体检偶然发现9例；所有患者膀胱肿瘤均为单发病灶，直径2.1～5.2 cm，手术病理证实均为移行细胞癌，标本分级由病理科专业医师进行。
受检者超声造影检查前均被告知相关安全性并签署知情同意书。
根据术后2年随访情况分为复发组19例和未复发组14例。
1.2 仪器与方法1.2.1 常规超声及超声造影应用Aloka公司Prosound a10彩色多普勒超声诊断仪，3.5C造影探头，频率2～4 MHz，内置专用超声造影分析软件。
膀胱适度充盈，先行常规超声检查。
仪器条件包括深度、增益、TGC等超声造影过程中保持不变，机械指数0.08。
造影剂采用SonoVue（六氟化硫气体微泡，SF6），微泡直径平均2.5 μm。
使用前注入生理盐水5 mL，震荡混匀后抽出1.2 mL混悬液经肘静脉快速团注，盐水5 mL尾随快推。
选择合适切面固定探头，对准肿块位置行超声造影成像。
计时器同步计时，注入造影剂后连续实时观察5 min。
需两次造影检查者，间隔时间大于15 min。
同步图像存储，用于动态回放和分析。
1.2.2 超声造影资料分析由两名具有超声造影诊断经验的医师同时逐帧回放图像，动态观察病灶内造影剂的强化时相、速度、程度等，应用内置造影软件对病灶采用时间-强度曲线（Time-intensity curve，TIC）进行定量分析，记录造影剂到达时间（Arrival time，AT）、峰值时间（Time to peak，TTP）、峰值强度（Peak intensity，PI）、廓清时间（Washout time，WT）。
1.3 统计学处理使用SPSS 16.0软件对所得数据进行统计学分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果2.1 术后病理分级情况术后病理提示：复发组中，高级别浸润性73.7%（14/19），高级别非浸润性10.5%（2/19），低级别非浸润性15.8%（3/19）；未复发组中，高级别浸润性14.3%（2/14），低级别非浸润性85.7%（12/14）。
2.2 两组膀胱癌超声造影参数比较两组术前超声造影均表现为动脉期造影剂于肿块内部快速充填，到达时间早于膀胱壁、前列腺或宫颈，造影剂充填强度高于膀胱壁、前列腺或宫颈；延迟期肿块内部造影剂逐渐廓清。
两组AT和TTP 比较差异均无统计学意义（P>0.05），复发组PI和WT均明显高于未复发组，比较差异均有统计学意义（P＜0.01），见表1。
复发组中，84.2%（16/19）造影增强模式表现为快进慢退，病理分级提示为高级别，15.8%（3/19）表现为快进快退；未复发组中，85.7%（12/14）造影增强模式表现为快进快退，病理分级提示为低级别，14.3%（2/14）表现为快进慢退。
3 讨论膀胱癌是所有恶性肿瘤中复发率最高的，一部分肿瘤复发后恶性程度（病理分级和临床分期）增加，因此术后的随访和复发防治极其重要。
以往认为在鉴别膀胱占位性病变良恶性及术后随访方面主要依赖于膀胱镜，但对于严重膀胱出血膀胱镜有时很难进行，而且作为有创性检查易增加患者的痛苦。
超声、CT、MRI是临床诊断膀胱癌的主要影像学手段。
CT和MRI能观察肿瘤累及膀胱的范围和程度，显示肿瘤对邻近器官的侵犯及有无淋巴结和远处转移，但存在辐射性、费用高及不能分辨膀胱壁三层结构的不足，因此对肿瘤局部生长和侵袭缺乏客观精细的判断依据。
常规超声首选用于筛查膀胱肿瘤和术后随访，彩色多普勒血流显像及能量多普勒无法显示肿瘤滋养血管和血供特征。
超声造影剂作为血池示踪剂可随血流分布到全身，反映器官的血流灌注情况，又不干扰血流动力学。
随着超声造影技术不断改进，高灵敏度、高分辨率实时超声造影在肝、胆、肾、子宫等器官良恶性肿瘤的诊断中已较多应用，尤其在肝癌诊断治疗、甲状腺良性结节等超声引导消融治疗前后具有重要的应用价值[5-11]。
近年来，在膀胱癌诊断、鉴别及判断肿瘤分期、浸润方面，国内已有部分应用超声造影的研究，通过观察肿瘤内部血管灌注方式及动态灌注分析，为临床提供重要的诊断依据，但目前探讨超声造影在复发性膀胱癌中的增强模式、TIC定量分析及对肿瘤复发预测方面的研究为数不多[12-17]。
膀胱癌是富血管肿瘤，其形成与发展具有血管形成依赖性。
研究证明，膀胱肿瘤病灶内微血管密度（MVD）及血管内皮生成因子（VEGF）与肿瘤病理分级和临床分期具有明显的相关性[18-20]，基于这个原因，笔者考虑探讨术后复发的患者在术前初发时是否存在超声造影特征性的改变。
通过分析33例膀胱癌病灶的超声造影特点，发现复发组中84.2%（16/19）造影微泡呈快进慢退，病理提示肿瘤为高级别，而未复发组中85.7%（12/14）造影微泡呈快进快退，病理提示肿瘤为低级别，两组AT和TTP比较差异均无统计学意义（P>0.05），复发组PI和WT均明显大于未复发组，比较差异有统计学意义（P＜0.01）。
膀胱癌超声造影动脉期表现均为微泡快速进入，考虑原因在于恶性肿瘤细胞破坏原有正常血管，诱导产生血管畸变，病灶局部血管增多，同时新生血管管壁缺乏肌层，收缩舒张组织成分缺如，造成血管缺乏弹性，肿瘤局部血流量明显增多，肿瘤灌注早期流量大，流速快，因而两组AT和TTP差异不大；而复发组中以高级别肿瘤为主体，未复发组中则以低级别肿瘤为主体，造影剂在复发组病灶内的滞留时间明显长于未复发组病灶，考虑原因主要与两组间病理分级分布比例不同有关。
复发组造影剂廓清表现为慢退，考虑原因可能是高级别肿瘤组织内畸变的微小动脉增多，微血管密度增加，静脉回流受阻，血管床内发生血流湍流，因此造影剂微泡瘀滞于血管床，廓清明显缓慢，而未复发组内多为低级别肿瘤，分化较好，其内血管受累较轻，微血管密度低，血管床瘀滞程度轻，因此造影剂快速廓清[17，21]。
两组间超声造影增强模式及TIC定量的初步对比提示在膀胱癌初发阶段，超声造影特征与术后复发有一定的关系，造影剂快进慢退高增强是多数复发性膀胱癌的增强模式。
超声造影在膀胱癌诊断中亦有局限性，对于高龄、肥胖、肿物位置偏及体积小的患者，尤其对直径小于0.7 cm的肿瘤可能漏诊[15]。
笔者考虑到这一点，故选取单发、最小直径2.1 cm以上病灶入组。
本研究不足之处，因为膀胱癌术后高复发性，需要随访时间较长得到未复发组病例，本研究入组样本量尚少，有待今后延长随访期，积累病例进一步研究。
综上所述，通过无创性超声造影技术对复发组及未复发组膀胱肿瘤增强模式和TIC参数的初步对比，对于预测初发膀胱癌术后2年内的复发有一定临床应用价值，有益于指导制定合理治疗方案及预测患者预后。
参考文献[1]靳风烁.膀胱肿瘤复发相关问题的研究进展[J].中华外科杂志，2009，47（10）：723-724.[2]孔垂泽.应重视膀胱肿瘤复发的研究[J].中华医学杂志，2010，90（18）：1225-1226.[3]张小龙，王文平.超声造影在转移性肝癌临床诊治中的应用价值[J].中华超声影像学杂志，2016，25（3）：272-275.[4]章希睿，张明博，桑茂栋，等.医学超声造影成像的新技术研究进展[J].中国生物医学工程学报，2016，35（2）：225-233.[5]罗渝昆.超声造影在胆囊息肉样病变诊断中的应用[J].中华医学超声杂志（电子版），2012，9（1）：2-4.[6]王刚，刘健.超声造影在评估肝炎肝纤维化及肝硬化中的应用价值[J].中国医学创新，2011，8（31）：100-102.[7]田安娜.肝脏良恶性肿瘤超声诊断价值研究[J].中国医学创新，2013，10（24）：73-74.[8]丁红，王文平，魏瑞雪，等.超声造影评估初发性与复发性小肝癌的血流动力学比较研究[J].中华临床医师杂志（电子版），2013，7（2）：546-549.[9]严昆.超声造影在腹部应用现状及问题[J].中华医学超声杂志（电子版），2010，7（12）：2008-2015.[10]刘广健，吕明德.超声造影在肝脏肿瘤的临床应用[J].中国癌症防治杂志，2012，4（2）：106-109.[11]岳雯雯，王淑荣.超声造影在甲状腺结节射频消融治疗中的应用[J].中华医学超声杂志（电子版），2012，9（5）：396-398.[12]陈惠莉，杜联芳，白敏，等.超声造影在膀胱占位性病变中的诊断价值[J].临床超声医学杂志，2012，14（8）：514-516.[13]石颖，王兴华，雷成功，等.超声造影在膀胱占位性病变诊断中的应用[J].中国中西医结合影像学杂志，2011，9（2）：139-141.[14]杨亚汝，杜联芳，李凡，等.超声造影在膀胱疾病中的应用价值[J].临床超声医学杂志，2009，11（7）：447-449.[15]马棣，张晓丽，谭小蕖，等.超声造影对判断膀胱癌浸润程度的价值[J].临床和实验医学杂志，2011，10（22）：1738-1739.[16]李秋洋，唐杰，何恩辉，等.三维超声造影在膀胱肿瘤分期中的应用价值[J].中华医学超声杂志（电子版），2012，9（2）：165-170.[17]李秋洋，唐杰，何恩辉，等.超声造影在鉴别膀胱上皮癌分级中的应用价值[J].中国医学科学院学报，2012，34（4）：364-368.[18]邵剑锋，周洪益，周志毅，等.肿瘤相关巨噬细胞浸润、肿瘤微血管密度和血管内皮生长因子在膀胱癌中的表达[J].江苏医药，2015，15（21）：2562-2564.[19]黄兴，徐卓群，胡强，等.膀胱癌患者血清、尿液及组织中MMP、TIMP 及VEGF的变化研究[J].国际泌尿系统杂志，2014，34（5）：660-662.[20]林云侨，李惠长.膀胱癌分子标志物诊断研究进展[J].医学综述，2010，1（16）：216-218.[21] Li Q，Tang J.Role of low-mechanical index CEUS in the differentiation between low and high grade bladder carcinoma：a pilot study[J].Ultraschall Med，2012，33（1）：87-89.。