Bcl-2
MPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△m↓ Caspase抑制剂
Cyt.c +
Apaf-1 ATP
AIF
apoptosome Cyt.c Apaf-1活化
Cyt.c Apaf-1活化
CARD
caspase-independent apoptosis
Caspase-9 Pro-Caspase-3
细胞凋亡与坏死的区别★
生理性或病理性，特异性 较弱刺激，非随机发生
主动过程，有新蛋白合成， 耗能 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 溶酶体相对完整 局部无炎症反应
弥散性降解 电泳呈均一DNA片状 无
无
DNA片段化（180-200bp） 电泳呈“梯”状条带 有
有
———————————————————
1.死亡受体介导的调亡通路
■死亡受体
TNFR、FasR、DR3、DR4、DR5等
是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的跨胞膜蛋白。
■通路（pathway）
2、线粒体介导的凋亡通路
二、细胞凋亡的过程与调控
1、凋亡信号
2、凋亡信号转导
3、凋亡相关基因激活
4、细胞凋亡的执行（酶）
3、凋亡相关基因激活
CD4+cell
㈢细胞凋亡不足与过度共存
• 动脉粥样硬化 ( atherosclerosis, AS )：
oxLDL ↑ 活化血小板 ↑ Ang II 高血压
内皮凋亡↑ 平滑肌凋亡不足 （增殖↑>凋亡↑ ）
内皮屏障↓
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
E．疱疹病毒感染
调控细胞凋亡与疾病防治
四、调控细胞凋亡与疾病防治
• • • • 合理利用细胞凋亡相关因素 干预凋亡信号转导 调节凋亡相关基因 控制凋亡相关的酶
选择题 1、与细胞凋亡不相关的疾病是 A.帕金森病 B.艾滋病 C．心力衰竭 2、下列哪项不属于凋亡相关基因 A. Bel-2 B. ICE C. Fas D．HSP D.自身免疫性疾病 E.呼吸衰竭
细胞增殖和凋亡异常与疾病
• 细胞增殖异常与常见疾病 • 细胞凋亡异常与常见疾病
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
调控细胞凋亡与疾病防治
一、凋亡Apoptosis(apo-ptosis)
★由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序 而导致的细胞死亡过程
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
调控细胞凋亡与疾病防治
细胞凋亡异常
细胞凋亡调控异常与疾病
• • • • • 病理意义： 细胞凋亡不足：肿瘤，自身免疫病， 细胞凋亡过度：心肌缺血/再灌注损伤， 心力衰竭，老年性痴呆，病毒感染 不足与过度并存：动脉粥样硬化
细胞凋亡异常
（一）细胞凋亡不足（Apoptosis inhibition）
为程序性细胞死亡 •PCD（programmed cell
death）
—————————————————— 坏死 凋亡 ———————————————————
病理性，非特异性 1.性质 2.诱导因素 强烈刺激，随机发生
3.生化特点 4.形态变化 6.炎症反应 5.DNA电泳 7.凋亡小体 8.基因调控 被动过程，无新蛋白合成 不耗能 细胞结构全面溶解 破坏、细胞肿胀 溶酶体破裂， 局部炎症反应
1. 肿瘤（Tumor）
■
bcl-2基因过表达
存在
85%滤泡状和20%弥漫性B细胞淋巴瘤
染色体t（14;18）易位
bcl-2基因受到Ig基因增强子控制 肿瘤发生 细胞凋亡速率↓ bcl-2基因高表达
（乳腺癌、肝癌、膀胱癌、肺癌、胶质瘤等也存在Bcl-2高水平表达）
■
p53基因缺失或突变
调节P53的稳定性、细胞内定位或（和）活性发生异常 p53表达或功能存在缺陷 细胞凋亡速率↓ 肿瘤发生
细胞凋亡异常
1．Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family & regulating functions）
■ ■ ■
Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放↓ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 Bcl-2也能特异地结合细胞色素C
+
Pro-caspase-9
Caspase-3
凋 亡
2．p53基因（抑癌基因）
【促凋亡机制】
■ ■ ■
P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
目录
三
四
细胞凋亡调控异常与疾病
调控细胞凋亡与疾病防治
二、细胞凋亡的过程与调控
1、凋亡信号
2、凋亡信号转导
3、凋亡相关基因激活
4、细胞凋亡的执行
1、凋亡信号
Table：Influence of factors of apoptosis 生理性调亡信号
表 功能 抑制凋亡基因 促凋亡基因 细胞凋亡的调控基因 基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、
Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等
双向调控基因 C-myc
■ ■
P53诱导死亡受体Fas表达。
P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。
二、细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号
凋亡信号转导
凋亡相关基因激活
细胞凋亡的执行（酶）
三、细胞凋亡的执行（酶）
• 半胱天冬酶 • 内源性核酸内切酶 • 组织性转谷氨酰胺酶
细胞凋亡异常与常见疾病
一 二 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的过程与调控
E．Bax
3、细胞凋亡最显著的形态学特征是 A.胞浆脱水，胞膜迅速空泡化 B.细胞体积逐渐缩小，出现固缩 C.内质网 与胞腆融合，形成表面芽状突起 D.核质高度浓缩成团，染色质边集 E. 胞腆内陷，分割胞浆，形成凋亡小体 4、细胞凋亡过度性疾病有 A.老年性痴呆 B.肺癌 C.原发性肝癌 D.自身免疫病
（50%以上恶性肿瘤中存在P53异常）
（二）细胞凋亡过度 CD4 +淋巴细胞凋亡机制
CD4
+
细胞水平
合胞体 CD4+
效靶效应 HIV Apoptosis body
Signal substance
AICD
HIV引起CD4+细胞凋亡
受体、分子水平
gp120- R
Fas-R
TNF
OFR
M
tat Host cell
TNF 多种细胞
细胞凋亡异常
病理性调亡信号
毒素 病毒感染、射线、应激、化疗药
糖皮质激素 淋巴细胞
谷氨酸 睾酮缺乏
神经细胞 前列腺细胞
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
营养因子缺乏 负荷过重
二、细胞凋亡的过程与调控
1、凋亡信号
2、凋亡信号转导
3、凋亡相关基因激活
4、细胞凋亡的执行
2、凋亡信号转导
• 死亡受体介导的凋亡通路 • 线粒体介导的凋亡通路