• •
• •
•
• 目前尚无特异性的生化标志可以用于确诊AD。主要 用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危 险因素、排除其他病因所致痴呆。 • （1）血常规 • （2）血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能 • （3）维生素B12、叶酸水平 • （4）甲状腺素 • （5）对于高危人群或提示有临床症状的人群应进 行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学 检查。
• 神经影像学检查 • （1）结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学 表现。 • 头CT （薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显， 特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测 皮质下血管改变(例如关键部位梗死)和提示有特殊疾病(如多发性硬化、 进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞 叶痴呆等)的改变更敏感。 • （2）功能性神经影像 • 如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高痴 呆诊断可信度。 • 18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(18FDG-PET)可显示颞顶和上颞/后颞区、 后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。 AD晚期可见额叶代谢减低。18 FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为 93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD 与其他痴呆的鉴别诊断。
• • • • • • • • • • • • • • • •
表1：NINCDS-ADRDA很可能AD的标准 诊断标准 1) 痴呆：临床检查和认知量表测查确定有痴呆。2) 两个或两个以上认知功能缺损，且进行性 恶化。 3) 无意识障碍。 4) 40～90岁起病，多见于65岁以后。 5) 排除其他引起进行性记忆和认知功能损害的系统性疾病和脑部疾病。 支持 标准 1) 特殊性认知功能如言语(失语症)、运动技能(失用症)、知觉(失认症)的进行性损害。2) 日常 生活功能损害或行为方式的改变。 3) 家庭中有类似疾病史，特别是有神经病理学或实验室证据者。 4) 实验室检查腰穿压力正常； 脑电图正常或无特殊性的改变如慢波增加； CT或MRI证实有脑萎缩，且随诊检查有进行性加重。 排除标准 1) 突然起病或卒中样发作。 2) 早期有局灶性神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调。 3) 起病或疾病早期有癫痫发作或步态异常。
概述
• 本病最早由德国医生Alois Alzheimer描述， Alois Alztheimer在1907年报道一名56岁女性 病例，表现为快速进展性的记忆丧失、存 在被害妄想，住院后出现定向障碍、言语 困难（说、写和命名）、也无法学习。尽 管存在严重的认知缺损，患者的神经系统 体征基本正常，尸体解剖发现脑萎缩、神 经纤维缠结改变以及神经元老年斑的病理 改变。以后人们将这类疾病命名为阿尔茨 海默病(Alzheimer's disease,AD)。
诊断及诊断标准
• 诊断 • 阿尔茨海默病的临床诊断是根据患者及家属提供的详细病史、 神经科查体和神经心理功能检查而做出，应进行其他检查包括 血液学、CT和MRI等检查排除痴呆的其他病因。临床诊断的准 确性可达85-90%。最后确诊依赖于病理性检查。常用的诊断标 准包括：世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10)、 美国精 神病诊断和统计手册修订第4版(DSM-Ⅳ-R)、美国国立神经病语 言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)等标准 及中国精神疾病分类与诊断标准第3版（CCMD-3）等。下面主 要介绍广泛使用、并在最近进行修订的NINCDS-ADRDA标准。 • （1）NINCDS-ADRDA AD诊断标准：被称为AD病人诊断的“金” 标准，在20世纪80年代提出。该标准经过多年临床实践，与病 理结果有很好的一致性。但该标准强调“认知功能损害程度一 定要影响患者日常生活能力和社会活动功能，AD的诊断才能成 立”，给AD患者的早识别、早诊断带来困难。（NINCDSADRDA很可能AD的标准见表1）。
• （2）2007年修订的NINCDS-ADRDA，供临床 研究使用，首次纳入了客观标志物如MRI、 脑脊液、PET等检查结果，此诊断标准提高 了AD诊断的特异性和敏感性，对早期诊断 帮助较大。（2007年修订的NINCDS-ADRDA 很可能AD标准见表2）
• • •
• • • • • •
表2： 2007年修订的NINCDS-ADRDA很可能AD标准 很可能AD诊断标准：符合核心标准，并满足一项以上支持表现。 核心标准 早期、显著的情景记忆障碍；支持表现内颞叶萎缩：MRI显示海马、内嗅皮质、 杏仁核体积缩小(与同年龄人群比较)；脑脊液生物标记异常：Aβ42降低、总 tau或磷酸化tau蛋白增高，或3者同时存在；PET的特殊表现：如双侧颞叶糖代 谢减低，显像剂18F-FDDNP*显示AD病理的改变等；直系亲属中有已证实的常 染色体显性遗传导致的AD。排除标准 病史· 突然起病；· 早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常。 临床特点· 局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害；· 早期的锥 体外系体征。 其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状· 非AD痴呆；· 严重的抑郁； · 脑血管病； · 中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）； · MRI的FLAIR或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致。
• • • • • •
• •
脑电图(EEG) AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾 病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提 示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。 脑脊液检测 脑脊液（CSF)中A8和tau的测定有助于AD的诊断。 （1）脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱 髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助 于朊蛋白病的诊断。 （2）脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白或磷酸化诊断的灵敏度81%，特异性90%； 磷酸化联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85～94%，特异性为83～100%。 这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低(39～ 90%)。 基因检测 基因检测可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)、早老素1、2基 因(PS1、PS2)突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白ApoE4基因检测可作 为散发性AD的参考依据。
病因、病理与发病机制
• AD的病因和发病机制复杂，目前并不十分清楚。通常认为与基因突变、 AB的沉积、胆碱能缺陷、tau蛋白过度 • 磷酸化、线粒体缺陷、神经细胞凋亡、氧化应激、自由基损伤及感染、 中毒、脑外伤和低血糖等有关。 • 阿尔兹海默症 aβ示意图 AD的危险因素包括年龄、性别（女性高于男 性）、受教育程度、脑外伤，AD也与遗传、甲状腺功能减退、接触重 金属、有毒化学物质和有机溶剂等有关，其他如脑血管病，糖尿病以 及老年期首发的抑郁症也是AD的危险因素。 • AD的病理改变都可见于“正常”老年人，只是病变的程度和范围不同。 主要表现为：①大脑皮质、海马、杏仁核 • 和丘脑中大量的老年斑；②大脑皮质和海马存在大量的神经纤维缠结 （NTF），存在NTF的神经元多呈退行性变化；③AD患者存在脑膜和 皮质小血管淀粉样斑块沉积，沉积严重可以影响血供；④在海马部位 常可见颗粒样空泡变性及大量的平野（Hirano)体；伴随上述病理变化 导致了大量神经细胞脱失；⑤AD患者神经元的退行性变和脱失使大脑 重量减轻和体积缩小，额叶、顶叶和颞叶皮质萎缩，杏仁核、海马和 海马旁回受累可能更加明显，白质和深部灰质的体积缩小。
• 2.体格检查 • 轻、中度AD患者躯体一般状况比较好，常 无明显的神经系统体征。重度患者最明显 的神经系统体征是肌张力增高、四肢屈曲 性强直，可以出现原始性反射，如强握反 射、吸吮反射等。可见虚弱、消瘦或其他 并发症的表现。
辅助检查
• • • 神经心理学测验 （1）认知功能评估 首先进行筛查量表检查，对认知功能进行全面、快速检测。如简易精神量表(MMSE)，内容简 练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量 表总分值数与文化教育程度有关，若文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程 度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行 功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分(ADAS-cog) 是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临 床试验。 阿尔兹海默症症状（2）日常生活能力评估 如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两 部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头 和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘 公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。 （3）行为和精神症状(BPSD)的评估 包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和CohenMansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有 无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。 Cornell痴呆抑郁量表 (CSDD)侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑 郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。 生化检查
临床表现
• 1.症状表现： • 阿尔兹海默症症状AD通常隐袭起病，慢性持续进展性病程。AD患者 具有认知功能减退、精神行为症状和社会生活功能减退等，符合痴呆 的一般规律。 • 1)轻度AD：以近事记忆障碍为主，学习能力下降，语言能力受损。不 能合理地理财、购物，基本生活尚能自理。早期可见抑郁、焦虑和淡 漠等症状。 • 2）中度AD：近事记忆障碍加剧，远期记忆也受损。语言功能明显损 害，理解能力下降。生活需协助料理，可出现大、小便失禁。此期患 者的精神行为症状较突出，以激越、幻觉、妄想和攻击行为为主。 • 3）重度AD：各项功能均严重受损，活动能力减退，逐渐卧床，大小 便失禁，饮食困难，生活完全依赖护理。患者多见营养不良，可出现 褥疮、肺炎等并发症。此时精神行为症状可以减轻或消失。 • 可参照患者的认知损害、生活功能水平和神经心理测验结果作出疾病 严重程度的判断。临床上也常以轻、中度 • 或中、重度来区阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD），又叫老年性痴呆，是一 种中枢神经系统变性病，起病 隐袭，病程呈慢性进行性，是 老年期痴呆最常见的一种类型。 主要表现为渐进性记忆障碍、 认知功能障碍、人格改变及语 言障碍等神经精神症状，严重 影响社交、职业与生活功能。 AD的病因及发病机制尚未阐明， 特征性病理改变为β淀粉样蛋 白沉积形成的细胞外老年斑和 tau蛋白过度磷酸化形成的神 经细胞内神经原纤维缠结，以 及神经元丢失伴胶质细胞增生 等。