（二）在治疗药物监测中的应用
检测时机 监测样本 监测结果 监测预报
本章结束
二 遗传多态性的基本概念 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变 型。
在药动学方面，转运蛋白的多态性可影响 药物的吸收、分布等。
在药效学方面，多数药物的作用靶点是蛋 白质（包括受体、酶、离子通道等），它 们都是相应基因表达的产物。
第二节 药物基因组学的研究方 法
DRD3受体 （三）DRD3受体
药物副作用也与受体遗传多态性有关，迟 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 发性运动障碍（TD）由于发生率高，且具 有不可逆性，因而被认为是精神病治疗中 最严重的锥体外系副作用； DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 DRD3受体多态性与长期抗精神病药物治疗 的副作用有关。
以下是几种研究较多且临床意义较明确的 药物代谢酶： CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A
NAT2 （N-乙酰化转移酶） TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) TPMT(硫嘌呤甲基转移酶) UGT（尿苷二磷酸UGT（尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移酶）
二药物转运蛋白的遗传多态性
血浆蛋白与药物的结合是影响药物在体内 分布的主要因素。因此，血浆蛋白的遗传 多态性可导致其与药物或其他血浆中物质 的结合改变，进而影响血药浓度和药物的 分布。
（一）β2受体
是一种G 是一种G蛋白偶联的受体； 是内源性儿茶酚胺及许多药物的靶受体； 广泛分布并在调节心血管系统、呼吸系统 及代谢的功能时发挥重要作用。
（二）胰岛素受体
是一种细胞表面糖蛋白； 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 含有1382个氨基酸的单基因产物为其前提 蛋白，经水解形成α 蛋白，经水解形成α和β亚基，两甲基经二 硫键相连，都有糖基化修饰； 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。 胰岛素受体基因以发现至少15种SNPs。
第八章
药物基因组学与 临床用药
掌握药物基因组学的基本概念和遗传多态 性引起药物反应个体差异的机制。 熟悉药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多 态性与个体化药物治疗的关系。 了解药物基因组学的研究方法，如表型分 型、基因分型、基因芯片等技术、
概述 一 药物基因组学的基本概念 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 药物基因组学是20世纪90年代在遗传学、 基因组学、遗传药理学基础上发展起来的 一门新兴的交叉学科，主要研究人类基因 组信息与药物反应之间的关系，利用基因 组学信息解答不同个体对同一药物反应上 存在差异的原因。
对药物基因组学概念的理解： 1、为什么不同个体对同一药物的反应有差 异。 2、这种差异能否在基因组水平上被科学预 测，以指导临床正确和安全用药。 3、能否运用这种基因组多态性的信息为创 新药物的发现提供指导，减少风险。
20世纪80年代后期开始的人类基因组研究 20世纪80年代后期开始的人类基因组研究 计划（HGP）是当前国际生物医学领域内 计划（HGP）是当前国际生物医学领域内 的一项具有重大意义的研究项目，科学家 于2000年6月26日公布人类基因组工作草图。 2000年 26日公布人类基因组工作草图。 2001年 月国际HGP的科学家和美国Celera 2001年7月国际HGP的科学家和美国Celera 公司分别宣布将绘制人类基因变异图谱。
表型分型 基因分型 基因芯片技术
一 表型分型
药物代谢酶多态性的表型分型： 是通过检验个体的代谢能力来间接分析其 基因变异。
表型分型的优点： 只要控制好表型分型的试验条件（即肝、 肾功能正常，无合并用药等），其分型结 果可直观地反映出受试者对某些药物在体 内代谢的快慢程度。
二 基因分型
通过提取受试者DNA而直接分析基因变异， 通过提取受试者DNA而直接分析基因变异， 可以迅速、准确地诊断出有药物代谢或受 体活性异常的个体，且结果终身不变。
白蛋白是血浆中含量最多的蛋白质，主要 维持血浆的胶体渗透压，同时也是负责药 物和血浆中转运的主要蛋白。
其他血浆转运蛋白还包括：α1其他血浆转运蛋白还包括：α1-酸性糖蛋白、 视黄醇结合蛋白、甲状腺结合蛋白、运皮 质醇蛋白、铜蓝蛋白、运铁蛋白、运血红 素蛋白等。
α1（一） α1-酸性糖蛋白
是一种含糖较多的蛋白质，有5 是一种含糖较多的蛋白质，有5条糖基链与 多肽链的异亮氨基酸残基相连； 由181个氨基酸组成； 181个氨基酸组成； 有三种变异型，A F1、 有三种变异型，A、F1、S。
如：聚合酶链反应（PCR）、限制性片段长 如：聚合酶链反应（PCR）、限制性片段长 度多态性（RELP）等。 度多态性（RELP）等。 PRC测定的优点：基因分型结果可靠，不受 PRC测定的优点：基因分型结果可靠，不受 患者身体状况及同时服用的药酶抑制剂和 诱导剂的影响。 PRC测定的缺点：测定方法建立复杂，干扰 PRC测定的缺点：测定方法建立复杂，干扰 因素多，不适宜常规检测。
（二）P-糖蛋白
是一种重要的药物转运体； 主要功能是依赖能量将细胞内的药物及代 谢物泵出； 主要在肝、肠、肾或者其他重要器官； 它的遗传多态性也是影响药物分布的重要 因素。
三药物作用受体的遗传多态性
受体遗传性至少包括了基因和蛋白质两个 水平上的多态性。 受体遗传多态性指人群中一定数量（一般 >1%）的个体发生在受体结构基因或调节基 >1%）的个体发生在受体结构基因或调节基 因上的突变。突变类型可以是基因量不同的生物信息分子以 高度密集的方式有固定在固相支持物上而 形成的微阵列。
遗传多态性对治疗急性淋巴细胞白血病 （ALL）药物的疗效和毒副作用有很大影响， ALL）药物的疗效和毒副作用有很大影响， 个体化给药可以改善治疗结果。人们正在 试图设计一种“ALL芯片” 试图设计一种“ALL芯片”，可协助临床医 生迅速客观制定ALL个体用药方案。 生迅速客观制定ALL个体用药方案。
第四节 药物基因组学在临床用药中 的应用
（一）个体化治疗方案的制订 （二）在治疗药物监测中的应 用
（一）个体化治疗方案的制订
根据个体基因变异与药动学、药效差异的 关系设计临床个体化用药方案，以充分发 挥药物对机体的作用，不仅可以增加首剂 处方的有效性，还减少患者的毒副作用。
与某一药物对机体个体化治疗有关的基因 可能包括： 1、与药动学有关的酶及转运体的相关基因。 2、药物作用靶点的相关基因。 3、与疾病或疾病危险因素有关的基因。 4、造成体内生理过程个体差异的基因。
第三节 药物基因组学的研究内容
药物代谢酶的遗传多态性。 药物转运蛋白的遗传多态性。 药物作用受体的遗传多态性。
一药物代谢酶的遗传多态性
药物代谢酶遗传多态性的分子机制： 包括拼接部位突变造成的缺陷、微卫星核 苷酸序列重复、基因重复、点突变并产生 提前的终止密码、氨基酸置换导致蛋白稳 定性或催化能力变化、基因缺失等、