交感神经活性对心力衰竭的不良影响
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
随着ACEI及ARB在高血压、CHF等心血管疾病中的广泛使 用，人们发现服用该类药物后，血浆醛固酮水平可以暂 时下降。 但如果长期使用3个月以上，即使是最大剂量的ACEI或 ARB完全地抑制了RAAS，也不能有效、足够地抑制血浆 醛固酮水平，这种现象就是ACEI或ARB所伴发的醛固酮 逃逸现象。
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
醛固酮逃逸是指： ①醛固酮不能正常地发挥对靶器官的生理效应；
②用ACEI或ARB抑制Ang（醛固酮合成的强烈刺激剂） 后，醛固酮却不能相应地被抑制。
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
醛固酮逃逸现象的发生机制： ①替代途径可以产生AngⅡ，进而刺激醛固酮的生成。 人体中存在的许多蛋白水解酶，如组织蛋白酶、胃促 胰酶(chymase)，可以直接从血管紧张素原或从AngⅠ生 成AngⅡ，而ACEI不能抑制这些蛋白水解酶。
参与组织 修复，调 节水、电 解质和血 容量
二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制
心衰时，由于RAAS激活，醛固酮合成和释放增加。 醛固酮增加在短时间内可增加心排量，起到代偿作用。 长期醛固酮增高，可引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌
及血管间质发生：胶原沉积、纤维化，导致心衰进行性
加重。
高血压左心室肥厚-向心性肥厚
四、药理作用及药代动力学
醛固酮对CHF的 有害作用
①水钠潴留，增加 心脏负荷； ②诱导心肌重塑、 血管重塑； ③低钾、低镁诱发 心律失常及冠脉 痉挛；
④增加了交感神
经张力，阻止心 肌细胞对NE的再 摄取，增加儿茶 酚胺对心肌的毒 性。
四、药理作用及药代动力学
因此，使用醛固酮受体拮抗剂---螺内酯，可以拮抗 醛固酮引起的有害作用，从而发挥心血保护作用。
醛固酮受体拮抗剂 在CHF中的治疗作用
樊世明
内 容 提 要
1 2 3 4 5 6
醛固酮的合成、代谢和生理功能
醛固酮对CHF的病理生理机制
醛固酮逃逸现象及其发生机制 药理作用及药代动力学 临床应用 循证医学证据
临床应用临床应用
典型病例介绍
病 例 特 点
1
女性，35岁，病史1周。
既往体健。
2
因受凉后出现咳嗽、咳痰，伴心悸、胸闷、 气短、不能平卧、少尿、双下肢水肿。
高血压左心室肥厚-室间隔肥厚
扩张型心肌病-全心扩大
扩张型心肌病-全心扩大
冠心病：广泛前壁心肌梗死，缺血性心肌病
全心扩大
二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制
醛固酮通过远曲小管和集合管上皮细胞的钠泵，促进 Na+重吸收，进而导致Cl－和水的重吸收增加，引起水 钠潴留，并促进K+的排出。 醛固酮增加镁的排泄，独立地引起低镁血症。 低镁、低钾增加心衰患者室性心律失常和猝死的危险。
心彩超：LA:35mm；LV:55mm；LVEF：67% RA:33mm；RV:28mm；室壁运动：正常； 肺动脉压：正常
药物治疗半年后：
LV
后期治疗所用的药物：
ACEI/ARB：复方卡托普利16mg,Tid
β -block:倍他乐克12.5mg，Bid
醛固酮受体拮抗剂:螺内酯20mg,Qd
序 言
近年研究显示：在心衰的发生、发展过程中，神 经、激素系统长期、过度增强是慢性心衰进行恶 化的一个重要原因。
调整交感神经系统和RAAs是心衰治疗的关键。
序 言
醛固酮（Aldosterone Antagonists）是肾素-血管
紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要组成部分。
以往对醛固酮受体拮抗剂的认识单纯地限于具有保钾 、利尿的作用。
严重CHF患者由于RAAS被激活，血中醛固酮水平显 著增高，可达正常人的20倍以上，因此服用螺内 酯时，其利尿作用非常明显。
但轻、中度CHF患者的醛固酮水平不一定增高，故
服用螺内酯时，利尿作用就不十分显著。
四、药理作用及药代动力学
2、防止心肌、血管纤维化与重塑 醛固酮可引起心肌和血管重塑，导致心功能的下降、 血管的顺应性降低。 螺内酯可阻断醛固酮的这种作用，从而可防止心肌、 血管的重塑。
四、药理作用及药代动力学
3、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制有以下几个方面：
①抗心肌纤维化。
心肌细胞纤维化，不但发生了心肌组织学的重构，而且 发了心肌细胞电的重构，具备了折返、异位起搏点的自律 性增高产生的基质。而螺内酯具有抗心肌纤维化的作用， 因此具有抗心律失常作用。
四、药理作用及药代动力学Βιβλιοθήκη 心彩超：（入院时）LV
诊 断：
1、扩张型心肌病 心律失常 完全性左束支传导阻滞 心功能IV级 2、肺部感染
急性期药物治疗：
利尿剂、快速洋地黄制剂
扩血管药物：硝普钠
对症治疗：控制肺部感染
药物治疗半年后：
患者无心悸、胸闷、气短等症状。
查体：口唇不绀，颈静脉无怒张。心率76 bpm，律 齐，心尖区2级Sm。
高脂血症及高密度脂蛋白（HDL）降低也可以刺激醛固
酮的合成。
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
血浆醛固酮水平的升高是导致CHF的重要病理生理机 制之一，而服用ACEI和ARB治疗CHF所伴随的醛固酮 逃逸又将使醛固酮继续发挥其致病作用。
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
近年来主张对CHF患者在给予ACEI或ARB治疗的同 时，要服用醛固酮受体拮抗剂—螺内脂，以在 RAAS终末阶段阻止醛固酮的作用，这一观点已经 引起了高度重视。
三、醛固酮逃逸现象及其发生机制
②替代途径可以生成醛固酮。 醛固酮的合成不仅受AngⅡ调节，而且受许多其他因素
控制，如刺激醛固酮分泌的因素有促肾上腺皮质激素（
ACTH）及血钾升高，已经证实受ACTH调节的皮质醇水平 在CHF时升高； 其他微弱刺激剂如内皮素、儿茶酚胺、加压素（AVP） 及前列腺素等在CHF时也会增加；
醛固酮对心肌组织的纤维化作用，可通过几个机制 影响心功能：
内皮下缺血
室性心律失常
其他
由于毛细血管 间的距离加大， 增加了氧的弥 散距离，因而 造成缺血，限 制了心肌内血 管 的舒张能力
通过影响不同心 肌细胞间的传导 速度而产生室性 心律失常
改变左室的收缩 和舒张功能，广 泛的纤维化还可 降低心室肌的扩
张能力
血管的重塑：图中见管壁增厚，纤维组织增生
克山病心肌 可见胶原组织在心肌间质中的分布
高血压大鼠：免疫组化技术检测心肌组织中结缔组织生长因子 图中，棕褐色成分，代表结缔组织生长因子蛋白在心肌中高表 达
高血压大鼠：图中，棕褐色成分代表纤维连
接蛋白，其明显集中表达于心肌间质
高血压大鼠：心肌胶原形态特征及分布。
2
该药连续应用 一段时间后， 利尿作用逐渐 减弱，这可能 与钠在尿中的 丢失，使近曲 小管对钠的重 吸收增加所致
3
利尿使血容量减
少，刺激醛固酮 分泌，可对抗其 利尿作用
4
作用弱，起效慢， 维持久，是排钠 效能最低的利尿 药
固酮水平相关，
仅在体内醛固酮 水平升高时，利 尿作用才显著
四、药理作用及药代动力学
图中，呈亮红色折光的为I型胶原，呈绿色折光的为
III型胶原，胶原组织在心肌间质呈条索状分布
心肌胶原形态特征及分布 图中红色结构为胶原成分。 左图：高血压大鼠； 右图：RNA干扰后
二、醛固酮对慢性心衰的病理生理机制
心肌细胞摄取儿茶酚胺可很快将其代谢，使儿茶酚胺失 活，醛固酮可阻断心肌对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞 外儿茶酚胺增多，有致心律失常、促心肌缺血作用。
四、螺内酯的药理作用及药代动力学
1、排钠、保钾的利尿作用
螺内酯 减少
与醛固酮受体
结合后，影响 醛固酮
干扰受
醛固酮调节 的K＋、Na＋ 交换过程
Na＋、Cl－、
水的重吸收，
减弱K＋ 的分泌
受体复合物
的形成
具有保钾、排钠 的利尿作用， 能够减轻心脏负担， 改善心功能
螺内酯的利尿作用特点是
1
作用与体内的醛
四、药理作用及药代动力学
④纠正低钾、低镁血症。 醛固酮具有排钾、排镁作用，导致血钾、血镁的降 低。 低钾、低镁血症可导致致命性心律失常、甚至心脏 性猝死。 螺内酯通过拮抗醛固酮的这种作用，减少猝死的发 生。
四、药理作用及药代动力学
（二）药代动力学 口服螺内酯24h后出现利尿作用，经3-4d药效达到 高峰，停药后药效可持续2-3d。 螺内酯及其代谢产物有90%以上与血浆蛋白结合， 其代谢产物主要经肾脏排除，其次经肠道排除。
2．粒细胞缺乏症；皮疹；
3．头痛、困倦、精神错乱及共济失调等神经系统症状；
4．男性乳腺发育、胸痛、女性月经不调、绝经后阴道流血
等内分泌变化；
5．极少数报道的出现胆汁淤积性和肝细胞性混合性中毒，
严重者有致命危险。
五、临床应用
2、注意事项 （1）所有服用螺内酯的患者，都应观察有无低钠血 症、高钾血症，尤其是老年人和肝、肾功能不全者 。 （2）接受螺内酯治疗的患者，应避免使用钾补充剂 和摄入钾含量较高的食物。
五、临床应用
（三）副作用及注意事项
1、副作用
（1）高钾血症 高钾血症是保钾利尿最常见的副作用。 严重肝、肾功能不全者更易发生； 与氯化钾、NSAIDS（如消炎痛）、ACEI合用时要注意 发生高钾血症的可能性。 用药过程中要监测血钾、心电图的改变。
螺内酯的副作用-其他：
1．胃肠道症状，并可引起胃溃疡、胃炎；
四、螺内酯的药理作用及药代动力学
（一）药理作用 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，可与醛固酮竞争靶 细胞内的醛固酮受体。 靶细胞有：心肌细胞、血管平滑肌细胞、肾小球远曲 小管和集合管上皮细胞等。