醛固酮在心血管疾病的作用
在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导
地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普
利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认
识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。
醛固酮损伤内皮功能
人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制
被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子
可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2
至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。
研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药
物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性
扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小
时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。
Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，
结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄
性表现的较重，其原因不清楚。
醛固酮产生心肌损伤
动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。
Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导
致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利
酮使损伤降到对照水平。
Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，
再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以
观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指
标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组
与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心
衰导致的室壁应力增加。
在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末
内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重
塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯
提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。
醛固酮导致心室纤维化
一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功
能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室
收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标
志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关
性。这表明左室功能障碍和纤维化是一个并行的过程，并且可被醛固
酮拮抗剂所逆转。
临床上，醛固酮拮抗剂抗纤维化作用可通过血浆中的胶原标物的测
定来证实。原胶原III型氨基酸末端肽是心肌胶原“翻转”的标志
物。大量实验表明服用螺内酯的慢性心衰患者血浆中的原胶原III型
氨基酸末端肽显著性降低。
醛固酮促进心血管重构的信号转导途径
可能包括 ：
1、磷脂酰肌醇信号转导途径；
2、钙调磷酸酶途径；
3、MAPK途径；
4、核因子kB信号转导途径；
5、经Ras信号转导途径。
醛固酮介导心血管重构的机制
1、 使内皮功能失调；
2 、对血管紧张素Ⅱ的正反馈作用；
在20世纪90年代早期，Sun等证明了在动物实验中醛固酮显著增
加ACE受体的结合的密度，而Ullian等证实醛固酮增加血管紧张素
II的受体数量。近来日本学者证实在培养的大鼠心肌细胞中加入醛
固酮，ACEmRNA表达增加23倍。醛固酮的效应具有时间和剂量依赖
性，其作用可被醛固酮受体拮抗剂螺内酯所抑制。
研究表明一些ACE的抑制作用由醛固酮拮抗剂产生。应用螺内酯或
安慰剂治疗一个月后测量前臂血流对血管紧张素I和II的反应。醛
固酮受体拮抗剂组血管对血管紧张素I的反应消失，这表明极少的血
管紧张素I转化为血管紧张素II，因为只有血管紧张素II有血管收
缩作用。
越来越多的证据支持醛固酮的正反馈作用，而醛固酮受体拮抗剂除
其他效益外还可产生额外的ACE抑制作用。
3 、钙离子及钙调神经磷酸酶；
醛固酮能使心肌细胞钙电流增加，钙离子可能通过促进心肌成纤维
细胞胶原转变和细胞生长来调节纤维组织的生成，导致心肌肥大纤维
化。
钙调神经磷酸酶（CaN）与钙离子促进心肌肥大紧密相连，醛固酮
注入大鼠能诱导心肌肥大，肥大的心肌中CaN及其mRNA表达均明显
增加，而应用CaN抑制剂环孢素A或FKS06能够明显抑制心肌肥大，
提示CaN在醛固酮诱导的心肌肥大中起了重要作用。机制如下：醛固
酮一[Ca2 ] —CaN 一转录因子NFAT活化一转移至核内一基因表达，
蛋白合成。
4 、基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶的组织抑制剂；
Tanhehco等在狗的心衰模型中发现，选择性醛固酮受体拮抗剂
eplerenone显著抑制了MMP-2和MMP-9的升高 。间接表明醛固酮可
增加基质金属蛋白酶（MMPs）活性，MMPs（如MMP，MMP-9）可降解
细胞外基质，心肌MMPs和其组织抑制剂（TIMPs）间的失衡导致胶原
沉积，不良基质重构和反应性间质纤维化。
5 、其他：转化生长因子ß（TGF—ß ），活性氧（ROS），COX-2等
也可能在醛固酮介导心血管重构中发挥了作用。