F
O
N
O
H3C O
HN
Cl
N
N
吉非替尼
口服有效
疗效比较
progression free survival (PFS)
H3C CH3
H3 C
O
HO O CH
O NH O H3 C
3
CH3 OH
O OH
CH3
H
O
HO AcO
多西他赛 BzO
O 双联疗法
H3N O
Pt
H3 N O
卡铂 O
美国政府的笑柄
• 1971年，美国总统尼克松：美国政府将 “向癌症开战”，并预期10年内将可找到 “完全治愈”癌症的治疗方法。
胃酸中和与胃粘膜保护
中和胃酸
氢氧化铝
主要有效成分之一
胃粘膜保护 硫糖铝
不溶于水，不被吸收；酸性 条件下解离出硫酸蔗糖复合 离子，形成不溶性带负电荷 的胶体，与溃疡处带正电荷 的蛋白质渗出物结合，形成 保护膜，促进溃疡愈合
RO O RO
OR
O OR
OR
O
OR
OR
OR
R=SO3[Al2(OH)5]
枸橼酸铋钾 易溶于水，在溃疡表面形成坚
本科生《药物设计学》专业课
基于靶点的药物设计
Target Based Drug Design
引子：一个百年老药的诞生
H3C
CO
OH
OH
O
苯酚
Y1842 动物组织与木材防腐 Y1862 创口消毒，强腐蚀性
柳树树皮提取物
COOH
水杨酸
Y1860 柯伯尔合成法 杀菌剂，腐蚀性降低
氧化 苷键断裂
OH
CH2OH O O HO
当代药物化学的理论基石
☆理想的药物应通过与合适的药 物靶点发生相互作用来发挥治疗
和预防疾病的作用。
药物靶点的要求☆
• 在疾病进程中发挥关键作用（有效性）； (Efficacy)
• 药物作用后引起毒副作用小（安全性）； (Safety)
• 靶点属于已上市药物的靶点类型（成药性）； (Druggability) Recent estimates indicate that novel targets result
• 大约72%的癌症死亡发生 在低收入和中等收入国家。 预计全世界癌症死亡将继 续增加，2030年估计将有 1200万人死于癌症。
癌症是什么
正常细胞繁殖
apoptosis
• 癌症是一组可影响身体任何 部位的多种疾病的通称。使 用的其它术语为恶性肿瘤和
赘生物。癌症的一个定义特
征是快速产生异常细胞。
癌细胞繁殖
丙谷胺 雷尼替丁
奥美拉唑
下游环节
米索前列醇
胃溃疡的根治——HP杀菌剂
抑酸治疗效果显著，停药后一年内胃溃疡复发率高达60％－90％
病因学研究：压力？ 生活习惯？ NSAIDs 吸烟
胃溃疡是由于幽 门螺杆菌在胃部 繁殖活动造成的
巨大的争议，如何平息？
亲身试验
Barry J Marshall (1982 )
• 阿司匹林结构中的乙酰基不可逆的结合到 环氧合酶（COX）的关键丝氨酸残基上， 造成该酶合成前列腺素能力的丧失。
阿斯匹林与COX-1的相互作用
环氧化酶（COX） 参与前列腺素的合成
非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的共同作用机理
细胞损伤
磷脂酶A2
COOH 花生四烯酸
Arachidonic Acid
OO
F
N O nC5H11
NO
O
卡培OH他滨 (口服有效)
希罗达® (1998)
三步活化成为5-FU： 1. 羧酸酯酶(肝脏) 2. 胞苷脱氨基酶(肝脏+肿瘤组织) 3. 胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶
(肿瘤组织)
0.97Billion USD (2006)
肝脏
Cl O NH
NP O
Cl
环磷酰胺
Cl O NH
已批准上市的抗新生血管药物
K+通道风波
氯化钾结晶
晶体属等轴晶系的卤化物。单晶 体呈六面体，集合体常呈粒状或 块状。纯净的钾石盐无色透明， 含杂质时呈浅灰、浅蓝、红色 等，玻璃光泽。三组立方体解理 完全。摩氏硬度2，比重1.99。 易溶于水。
血钾浓度对心脏的影响： 5.5mmol/L 患者出现皮肤苍白，四肢乏力，手足运动、感觉异常 7mmol/L 患者四肢躯干出现麻木，甚至软瘫（先躯干后四肢）， 可引起呼吸困难或者窒息 7-8mol/L 由于心肌应激性下降，心率减慢，患者出现心律失常， 如房室传导阻滞，室性早搏，甚至心室颤动，舒张期心脏停搏。
激动剂
距离
+ 电性
拮抗剂
组胺
西米替丁
泰胃美®
N
NH2
HN
N
S
HN CH3
NH NH CH3 雌激素受体亲和力
N CN
肝药酶抑制
雷尼替丁 H3C
N
S O
H3 C
N
N
S
法莫替丁 H2N
S
NH2
NH NH CH3 速效，长效；
NH2 NO2
活性：西米替丁X8
N
活性：西米替丁X30
SO2NH2 雷尼替丁X(6-10)
• 美国癌症患者存活率（五年生存期）：
1973年
49%
20世纪90年代初 51%
• 名噪一时的治疗方案：免疫治疗（抗肿瘤 疫苗）、基因治疗
恶性肿瘤生长与血管新生
angiogenesis
高度恶性的黑色素瘤细胞移植观察 体外灌流的甲状腺组织：直径1-2mm，停止生长 (移植)小鼠体内：无限制肿瘤快速生长
H3N
Cl
Pt
H3N
Cl
顺铂 (1965)
螯合鸟嘌呤 扰乱双螺旋
O
HN
F
ON H
5-氟尿嘧啶 (1953)
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
SH
N
N
H2N
N
N H
巯嘌呤 (1942)
O COOH
NH2
N
N
N
H2 N N N
CH3
N
COOH
H
甲氨喋呤 (1948)
改善药物肿瘤组织选择性——DNA靶点
Cl
N
Cl
美法仑
O
OH NH2
HO
细胞膜受体 酶 细胞因子和激素 离子通道 核酸 核受体 其他
胃溃疡治疗药物的探索
• 以反复发作的节律性上腹 痛为临床特点，常伴有返 酸、灼热等感觉，甚至还 有恶心、呕吐、胃出血、 便血。
• 在胃肠局部有圆形、椭圆 形慢性溃疡（胃壁破洞与 裂痕）。
良性胃溃疡
深部胃溃疡
• 既往认为胃酸和胃蛋白酶 对粘膜自身消化所形成的
in a 50% lower success rate than clinically validated targets.
根据现有上市药物 对应的药物靶点分布
penicillin Vitamin D Anti-cancer Na+ Channel
Steroids
GPCRs
COX, ACEIs, AChEIs, HMG-CoA
COX1 或者COX2
☆ NSAIDs
HO
O
PGD2
OH
炎症因子
HO
HO
PGF2α
OH
炎症因子
COOH
O
PGD合成酶 O
COOH
PGF合成酶
COOH
PGH2
OH PGE合成酶
O
COOH
HO
PGE2
OH
强致热物质，炎症因子
非甾体类抗炎药
通过作用于环氧合酶发挥解热、镇痛、抗炎作用
解热镇痛药
水杨酸类 苯胺类
癌症的危险因素
• 烟草使用 (癌症单一最重要的的危险因素) • 体重超重或肥胖 • 水果和蔬菜摄入量低 • 缺乏锻炼 • 酒精使用 • 性传播感染，例如艾滋病毒和人乳头瘤病毒感染 • 城市空气污染 • 家庭使用固体燃料产生的室内烟雾
传统抗癌药物——DNA靶点
烷化剂 抗代谢
Cl N CH3
Cl
氮芥 (1942)
水杨醇苷 OH OH
COOH
乙酰水杨酸 （阿司匹林）
Y1896 德国拜耳公司 期望通过屏蔽酚羟基 降低胃肠道刺激性
水杨酸的理想替代品， 意外发现能缓解牙痛 病人疼痛
NSAIDs的作用机制
• 阿司匹林已经在临床上广泛使用，但直到 1971才得以阐明，发现其解热镇痛作用机 制主要通过阻断炎症、致热因子前列腺素 的合成来发挥。
切片显微观察结果
离体甲状腺组织：癌细胞群落
Judah Folkman
小鼠体内：肿瘤组织密布血管
The recruitment of new blood vessels was
essential for the continued growth of the
tumor.
争议：在实验中观察到的血
Tumor angiogenesis: therapeutic implications. New England Journal of Medicine (1971)
质子泵抑制剂！
OCH3
H3C
CH3 ON
OCH3 奥美拉唑 洛赛克®(1988)
N
Prodrug Circle
H3CO
H H3C NO
S N H
S
N H Smiles rearrangement
OCH3 CH3
胃酸
H3CO
N
HO H NS
NN