分子力学( molecular mechanics)
基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平 衡结构和能量的方法。 在分子中原子间存在化学键，具有标准的键 长、键角等，分子内还存在非键相互作用。分子 调整自身构象以尽量给出原子位置的最佳排布。 由于计算量小，分子力学可研究包括成千上 万个原子的分子体系，包括有机小分子、生物大 分子。
半经验计算法 （semiempirical methods）
• 采用实验值拟合的经验参数，大大提高计算 速度，计算精度较差。 • 半经验计算法的软件有：MOPAC和 AMPAC等。
量子化学计算的优缺点
√可计算出分子的理化参数、分子结构的电子 分布和易与亲电试剂或亲核试剂反应的部 位。
× 只适用于计算分子量较小分子，计算时间 长
力场总能量，即分子总能量= 键合作用+ 非键作用
键合能的构成:
力场的总能量，即分子总能量Etotal： Etotal = Ec + Eb + Et + Ev + Eh + Ee + Ed
Ec 键的伸缩能(compression energy) Eb 键角的弯曲能(bending energy) Et 键的二面角扭转能(torsional energy) Ev 范德华作用能（van de Waals energy） Eh 氢键作用能( hydrogen bonding energy) Ee 静电作用能(electrostatic energy) Ed 偶极作用能(dipole energy)
当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。
具有类似结构的化合物往往有着相近的药理作用。
沙可来新
嘧啶苯芥
双-β- 氯乙氨基
阿片类止痛药的药效基团
1.2.2 毒性基团(toxicophore)
在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应 为毒性反应，该基团为毒性基团。 毒性基团往往存在于对病原体（微生物或癌细胞） 的化学治疗药物中，毒性的选择性越好，则药物 越安全。 其他类药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团 （能在体内经转化生成毒性基团）的存在。
双-β- 氯乙氨基
沙可来新
嘧啶苯芥
1.2.4 药物构象
优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自
由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发 生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的 构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。[
活性构象：药物为了与受体的结合部位结
合而发生的构象重组，形成能量较高的特定构 象模式，即活性构象。
药效构象：药物分子与受体结合时所采取的
实际构象，并不一定采取它的优势构象，实际构 象为药效构象。
药效构象(pharmacophoric conformation)
1.3 基于结构的药物设计
间接药物设计
直接药物设计
第二节 计算机辅助药物设计 Computer-Aided Drug Design
主要内容
1.1 受体理论和药物-受体相互作用
受体：能识别和结合生物活性物质，并产生 生物效应的结构。 生物活性物质： 内源性活性调节物：维持机体机能的基本 生理机制。 外源性药物：干预机体生理生化作用。
外源性药物 受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质 一样，产生相似的生物作用。 受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结 合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导 致生物作用的抑制。
1.2 药物的结构与生物活性的关系(SAR)
结构性质
分子体积 电荷分布 立体结构
药 物
药效基团 药动基团
毒性基团
1.2.1 药效基团 （pharmacophore或biophore）
指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起 决定作用的分子片段及其三维空间位置结构特征。
能被受体所识别、与受体受点结合起关键作用。
取向力与分子的偶极矩平方成正比，即分子的极性越 大，取向力越大。
诱导力（induction force）：在极性分子—非极性
分子之间，极性分子—极性分子之间，都存在诱导力。
极性分子与非极性分子接近时，极性分子的永久 偶极产生的电场使非极性分子极化产生诱导偶极。永 久偶极与诱导偶极间的吸引力称为诱导力。诱导力同 样存在于极性分子之间，对极性分子来说，诱导力是 附加的取向力。
诱导偶极作用（induced dipole interaction）
极性分子对非极性分子或极性分子诱导产生的偶极。
离子-诱导偶极作用（ion-induced dipole interaction)
• 药物分子的偶极受到来自生物大分子的离子吸引，而
产生相互作用，这种相互作用对稳定药物受体复合物起到 重要作用，但是这种离子-偶极的作用比离子产生的静电 作用要弱得多。 • 离子-偶极、偶极-偶极相互作用的例子通常见于羰基类化 合物。
系统搜寻法
系统地搜寻整个构象空间，寻找能量最低 点。在搜寻条件内不会遗漏一个构象。 最基本的系统搜寻法是网格搜寻（grid search），也称树状搜寻（tree search）。
非系统搜寻法
分子动力学法—— 搜寻构象空间，势能的波动对应着分 子构象的变化，当总能量出现最小值时，求得低能构象。 蒙特卡洛方法（Monte Carlo Method）—— 一种统计抽 样方法，在求解的空间中随机采样并计算目标函数，以在 足够多的采样点中找到一个较高质量的最优解作为最终解。 模拟退火法(simulated annealing algorithm) ——先升 温，高温下分子动力学模拟，分子体系有足够的能量，搜 寻全部构象空间。在构象空间中选出一些能量相对极小的 构象，然后逐渐降温，再进行分子动力学模拟，在极小化 后去除能量较高的构象，最后可以得到全局优势构象。
2.4 CADD的基本理论和技术
2.4.1 三维结构的理论计算方法
理论计算方法
量子化学
分子力学
分子动力学
量子化学(quantum chemistry)
1913年Bohr提出：原子中的电子 只能处于包含基态在内的定态上 ，电子在两个定态之间跃迁而改 变它的能量，同时辐射出一定波 长的光，光的波长取决于定态之 间的能量差——量子论
C.相互作用力契合
化学反应（即成键）、分子间作用力（即缔合） 药物-受体相互作用力的类型和性质：
共价键>离子键>氢键>疏水键>离子—偶极键>范德华力>偶极偶极>诱导偶极
共价键（covalent bond）：两个或多个原子共同使用它们的外层
电子，达到电子饱和的状态，由此组成比较稳定的化学结构。
有机磷杀虫剂可以将乙酰胆碱酶中的丝氨酸残基的 羟基酯化，使其失去水解乙酰胆碱的活性。
2.1 计算机辅助药物设计
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
2.3 计算机辅助药物设计的意义
2.4
CADD的基本理论和技术
2.1 计算机辅助药物设计
利用计算机的计算、逻辑判断、图形显示等 功能进行合理药物设计。
特点： 由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系。 设计中浩繁的计算、数据的存储和处理、显示、预测 等，均由计算机来完成。 将药物-受体作用可视化。
分子处于系列构象的互变平衡之中。分 子起功能作用时往往伴随着构象的运动。分 子动力学是研究分子构象及其它性质随时间 变化的重要工具。
计算机模拟的 柔性分子低能构象
2.4.2
构象空间搜寻方法
构象空间搜寻方法
系统搜寻法 非系统搜寻法
分子动力学法
蒙特卡洛方法
模拟退火法
体系能量的变化在一个多维的面上运动，这个面称 为势能面(energy surface)
疏水键（hydrophobic bond）：疏水键的本质跟 两个基团的疏水性有关，并非两个集团之间的共价 或非共价作用，就是两个集团的某区域都对水有排 斥作用所以将两个基团连接在一起。
氢键（hydrogen bond）：
氢原子与负电性杂原子共价结合，与另一具有未 共用电子对的杂原子形成一种弱的静电引力。
量子化学可计算出分子的各种参数： 分子结构、 电子结构、系统总能量、各个轨道的分子信息。 计算方法： 从头计算法 半经验计算法
从头计算法 （ab initio methods）
• 以基本物理常数以及元素的原子序数，不借助于任 何经验参数，求解薜定谔方程(Schrōdinger Equation) • 计算结果精度高，可靠性大，但是计算量极大，消 耗计算机时太多 • 从头计算法的软件有Gaussian，SPARTAN等
2.2 计算机辅助药物设计所依赖的理论和技术
病因和靶点的确认
化合物分析制备
分子模建
计算机辅助
2.3 计算机辅助药物设计的意义
指导有目的地开发新药， 减少盲目性和偶然性。 加快研制新药速度，节省 人力、物力和财力。 为研究者提供理论思维形 象化的表达，直观设计， 理解和解释实验结果。
局限： 只是辅助性工具，仍 需研究者的经验判断和指 导。
1.2.3 药动基团(kinetophore)
药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME） 过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物 的药动学性质。 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷 酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结 合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内 的转运，或使作用定位化。
立体因素的影响
药物多种对应异构体中只有一个能与受体发生 特异性结合。
β-OH的立体结构对活性影响显著，β-碳为R构型的肾上 腺素左旋体是β-碳为S构型的右旋体的12倍。
一个对映体完全占据受体结合部位
另一个对映体仅能部分匹配
B. 诱导契合(induced-fit)