1 前言异黄酮类化合物具有多种生理活性, 如抗菌、抗炎、抗氧化、抗癌、治疗心血管疾病、植物雌激素作用等, 许多异黄酮衍生物[如染料木素(1a), 大豆黄素(1c), 樱黄素(3a), 异芒柄花黄素(3c) (图1)]是药物研究的重点. 其中, 染料木素(1a)是大豆中的主要异黄酮成分, 其结构与17β-雌二醇相似, 能结合雌激素受体, 所以具有减少与荷尔蒙分泌相关的癌症发病率的作用, 还可以抑制蛋白质酪氨酸激酶、拓扑异构酶I 和II, 5α-还原酶的活性, 从而具有抗氧化剂的功能; 大豆黄素(1c)类似于染料木素(1a)具有广泛的生理活性, 其对免疫系统的促进作用强于染料木素, 可用作保健品, 促进钙吸收, 治疗骨质疏松, 而且因其具有雌激素作用, 也可用来治疗妇女更年期综合症; 樱黄素(3a)可有效抑制线粒体醛脱氢酶(ALDH-1); 芒柄花黄素(3c)可显著降低血中胆固醇和甘油三酯的含量, 因此可用于防治动脉粥样硬化及高血脂症。

异黄酮类化合物因其广泛的生物活性和独特的结构特点得到了学术界和工业的重视, 至今已有较多合成异黄酮化合物的方法, 其中最主要的是采用脱氧安息香路线, 以羟基苯或多羟基苯为原料, 经Hoesch 反应或Friedel-Crafts 酰化反应得到中间体脱氧安息香, 然后环合得到异黄酮。

2 异黄酮类化合物的合成进展2. 1 苯基苄基酮路线通过(取代) 苯乙酸(或者苯乙腈) 的酰化反应先生成22羟基苯基苄基酮,再环合得异黄酮。

合成路线如下:在酰化反应和环合反应方面,科学家们已做了大量工作。

经典的方法有:Hoesch 法(苯乙腈路线) :即取代苯乙睛与多羟基酚在无水氯化锌存在下,通入氯化氢气体经缩合后再水解。

后来Gulati 等运用无水乙醚作溶剂,进行以上反应, 发现产率提高, 反应条件也温和。

Hoesch 反应作为多元酚及其醚的温和酰化法,可用于多羟基苯基苄基酮的合成,不过反应周期长。

该工艺的最大缺点是产率偏低。

Kenjif ukui 法(苯乙酸路线) :即取代苯乙酸与多羟基酚在无水氯化锌存在下融熔。

Nirada Devi等在ZnCl2 / POCl3 催化体系中,常温下傅2克酰基化反应得22羟基苯苄基酮,收率较高[4 ] 。

Wahala 等用BF3 ·Et2O 作为催化剂和溶剂,合成了多苯基苄基酮,然后在DMF/ MeSO2 Cl 体系中环合得异黄酮。

在合成异黄酮反应中,苯基苄基酮与C1 试剂环合是反应的关键步骤。

人们已做了大量的研究工作。

Baker 等在1925 年用苯基苄基酮与乙酸酐和乙酸钠缩合,水解得72羟基222甲基异黄酮。

用含n 个自由羟基的邻2羟基苯基苄基酮与n + 1 当量的乙草酰氯在吡啶中室温反应过夜,加水得化合物(1) ,弱碱条件下水解得化合物(2) ,最后在熔融条件下脱羧得异黄酮(3) 。

该方法尤其适合于直接制备多羟基异黄酮和部分烷基化的多羟基异黄酮。

传统的苯基苄基酮路线通过22羟基苯基苄基酮中间体需两步合成。

汤建国在三氟化硼乙醚作溶剂和催化剂的体系中,实现了酰化和“一锅煮”合成异黄酮。

1930 年,Spath 等在甲酸乙酯和钠条件下在封管中缩合得异黄酮。

1949 年, Sathe 等在原甲酸乙酯并含少量哌啶的吡啶溶液中缩合得到72羟基异黄酮。

Farkas 用氰化锌和盐酸让苯基苄基酮进行Gat termann 甲酰化反应,先形成β2羰基醛亚胺,再水解形成烯醇,然后失水闭环生成相应的异黄酮。

Krishnamurty 等用甲酸以N2甲酰咪唑的活化形式提供了异黄酮合成中的C1 试剂单元,由于反应时不用保护羟基,因此是合成异黄酮的一种比较简便的方法。

J ha 等用1 ,3 ,52三嗪作为C1 试剂与邻羟苯基苄基酮在BF3 ·Et2O 作溶剂和催化剂下,反应合成异黄酮。

反应中1 ,3 ,52三嗪与羰基反应的亲电试剂相似,进攻亚甲基的活泼碳原子。

Pelt2er[ 用二甲氧基二甲氨基甲烷作为苯基苄基酮甲酰化的C1 试剂加成环合一步进行,反应中二甲氧基二甲氨基甲烷作为碱性催化剂,条件温和,反应速度快。

二甲氧基二甲氨基甲烷在反应中既作为一碳单位,其碱性在反应中也可起到催化作用,而不需要加入其它的碱催化剂。

该方法的特点是收率好,适合于大量制备。

但如果脱氧安息香中含间苯三酚单元,且其酚羟基未保护时,由于在苯环上发生缩合反应,而使其收率大大降低。

当其酚羟基呈保护状态时,其收率则较好。

Balasubramanian 等在前人研究的基础上,实现了在DMF/ SOCl2 体系下异黄酮的中间体不分离出来的方法合成,所需的试剂容易得到,收率较好。

J . E Gowan等对各种常用保护基的优劣作了比较,认为吸电子基如苯甲酰基、对硝基苯甲酸基、对甲苯磺酰基的效果比甲基好,因为后者可抑制关环反应。

但用苯甲酰基或对硝基苯甲酰基作保护基时,会伴随有脱芳酰基反应,这使得产物难于进行纯化,用对甲苯磺酰基作保护基时,收率较好,但很难脱除。

如果用硫酸、盐酸2醋酸100 ℃反应、稀KOH2乙醇液回流条件下均不能将其消除。

但在脱甲基试剂HI2Ac2O 作用下却能顺利地消除。

另外,酚羟基也不能用成酯反应进行保护,因为要从2 ,4 ,62三羟基脱氧安息香制备4 ,62二氧苯甲酸酯或4 ,62二氧对甲苯磺酸酯衍生物几乎是不可能的。

1976 年,Robert J Bass 报道了其在合成一系列多羟基异黄酮时,运用羟基脱氧安息香溶于DMF中,温和条件下加入4 当量的BF3 ·Et2O ,发生剧烈的放热反应;于50 ℃加入3 当量MeSO2 Cl 的DMF溶液,继续反应90min ,放冷,反应液倾入水中,油状物迅速固化,粗品经乙醇/ 水重结晶可得相应的异黄酮产物。

关于52甲基272甲氧基异黄酮合成的文献报道较少。

有文献介绍,以3 ,52二甲氧基甲苯为原料,先与苯乙酰氯反应,在三氯化铝2氯化锌催化下得到22羟基242甲氧基262甲基脱氧安息香,再在原甲酸三乙酯、吡啶、六氢吡啶反应条件下环合,得到52甲基272甲氧基异黄酮。

该路线的缺点是原料3 ,52二甲氧基甲苯难以得到,在酰基化反应时易生成22羟基242甲基262甲氧基脱氧安息香的副产物,造成分离困难。

Roy 等以3 ,52二羟基甲苯为原料,用苯乙酰氯进行傅氏反应得到2 ,42二羟基262甲基脱氧安息香,再与甲酸乙酯反应环合得到52甲基272羟基异黄酮(3) ,但未有收率的报道。

以3 ,52二羟基甲苯(1)为原料,经与苯乙腈发生Hoesch 反应制得2 ,42二羟基262甲基脱氧安息香(2) ,再用吗啉催化与原甲酸三乙酯环合得到52甲基272羟基异黄酮(3) ,最后用硫酸二甲酯进行氧甲基化得52甲基272甲氧基异黄酮(4) 。

研究结果表明,这一新的合成路线是可行的,3 步收率分别为55 %、87 %和56 % ,总收率可达到26 %。

反应路线为:关于52甲基272羟基异黄酮合成的文献报道也较少。

有文献报道是以3 ,52二羟基甲苯为原料,与苯乙酰氯反应得到2 ,42二羟基262甲基脱氧安息香,再与甲酸乙酯反应环合得到52甲基272羟基异黄酮,但未有收率的报道。

作为依普黄酮(ipri2flavone) 合成中的重要中间体,选择以间苯二酚和苯乙酸为原料, 在三氟化硼乙醚(可回收重新使用) 溶液中酰化制得2 ,42二羟基苯基苄基酮,收率75 %;再以适量的吡啶替代DMF 为溶剂,以吗啉为催化剂,使2 ,42二羟基苯基苄基酮与原甲酸三乙酯环合得目标产物,反应时间由通常的6 —7h 缩短到0. 5 —1h ,收率为89 %。

72羧基222甲基232苯基异黄酮是一种重要的医药中间体。

其文献合成方法可归纳为以下四条工艺路线:(1) 以苯乙酸、间苯二酚、三氟化硼2乙醚、醋酐等为原料合成;(2) 以苯乙酸、间苯二酚、氯化锌、醋酸钠等为原料合成;(3) 以苯乙酸、间苯二酚、三氯化铝、二氯乙烷等为原料合成;(4) 以苯乙腈、间苯二酚、氯化锌、氯化氢、醋酸钠等为原料合成。

其中工艺路线(3) 、(4) 较长,后处理繁杂,易生成二取代物和聚合物使产物的纯度受到很大的影响。

工艺路线(2) 采用无溶剂法合成,虽然路线短,后处理简单,但易生成大量焦油,收率低。

工艺路线(1) 则工艺路线短,溶剂回收率高,后处理相对简单,更适合工业化。

林辉采用工艺路线(1) 进行合成,对其作了部分改进:简化了酰化反应的后处理过程;调整了酰化反应的加热方式;缩短了路线(3) 中环合反应的加热时间。

基本上解决了72羧基222甲基232苯基异黄酮在工业化合过程中存在的三废、安全问题,并提高了各步反应的收率和目标化合物的质量。

3. 2 重排反应W. D. Ollis 等在发现查尔酮可通过氧化重排生成脱氧安息香后,进一步研究发现,查尔酮在适当条件下,亦可生成异黄酮类化合物。

曾有报道称可从黄酮化合物通过氧化重排反应制得相应的异黄酮化合物,但对其机理除知道是发生了1 ,22芳基转换外,其它的则不清楚。

该反应收率极低,实际应用价值小。

后又有关于从1 ,22环氧查尔酮与BF3 反应,重排生成异黄酮的报道。

14 C同位素标记试验研究表明,反应中实际发生的是1 ,22芳氧基迁移,而不是1 ,22芳基转换。

如下图所示:Sekizaki等研究了查尔酮在Tl (NO3 ) (简称TTN) / 70 %HClO4 和TTN/ MeOH 体系中的反应,然后在H+ / MeOH 条件下环合得异黄酮,并研究了产物的生理活性。

Singh 等研究了黄烷酮在TTN/ HClO4 、TTA/HClO4 、TTPC/ HClO4 等体系中重排得到异黄酮,其收率达70 —96 %。

翁玲玲研究发现,当查尔酮芳环上22位为羟基时,使用乙酸铊( Ⅲ) 只能得到对应的黄酮化合物,而不生成异黄酮。

如苄基保护后,则可生成相应的异黄酮化合物。

Lorand Farkas 等研究了查尔酮在TTN/71 %HClO4和TTN/ MeOH 体系中的反应,然后在H+ / MeOH 存在下得异黄酮。

他还发现若改用TTN[硝酸铊( Ⅲ) ]的话,在室温条件下几分钟就可以完成反应。

但是,利用重排反应合成异黄酮,尽管收率较高,但所需原料和试剂都不易得,很难实现反应放大。

3 异黄酮类化合物1, 2, 3 的合成新方法一种异黄酮类化合物1, 2, 3 的合成新方法. 以取代苯乙酸为原料, 首先与氯化亚砜反应生成取代苯乙酰氯4, 然后与1,3-二甲氧基苯或1,3,5-三甲氧基苯在三氯化铝作用下进行Friedel-Crafts 反应, 得到脱氧安息香5, 其中, 脱氧安息香5也可由苯乙腈与1,3-二甲氧基苯或1,3,5-三甲氧基苯经Hoesch 反应制得, 然后,脱氧安息香5 经三氯化铝选择性脱除2-位甲基得到2-羟基脱氧安息香6, 6 与原甲酸三乙酯增碳关环得到甲氧基异黄酮7, 最后, 甲氧基异黄酮7 在氢溴酸酸/PTC 作用下选择性脱甲基, 根据甲氧基活性不同得到不同的羟基异黄酮类化合物1, 2, 3(图1).结果和讨论以1,3-二甲氧基苯或1,3,5-三甲氧基苯为原料经过Friedel-Crafts 或Hoesch 反应, 得到脱氧安息香5 的收率高(92%以上), 主要是因为多甲氧基苯比多羟基苯有较高的稳定性和反应活性. 脱氧安息香5 选择性地脱去2位的甲基得到2-羟基脱氧安息香6, 未见文献关于该类定位脱甲基反应的报道, 通常情况下, 与羰基处于邻位的甲氧基, 脱甲基后, 羰基和羟基由于氢键作用形成稳定的六元环, 从而使反应容易进行, 并加速了羟基化反应, 所以化合物5 的2 位甲氧基很容易在AlCl3 作用下水解生成化合物6, 收率在91%以上. 化合物6 与原甲酸三乙酯进行增碳反应得到中间产物α-乙氧亚甲基脱氧安息香, 此中间体容易环合生成氧基异黄酮7, 然后选择性地脱去甲氧基异黄酮7 上的甲基可以得到化合物1, 2, 3. 在此以1a～3a 的合成为例, 在脱甲基反应体系(HBr/PTC)中, 将4',5,7-三甲氧基异黄酮的甲基全部脱除得到4',5,7-三羟基异黄酮, 在脱甲基过程中, 通过薄层色谱和气质联用跟踪发现4',5,7-三甲氧基异黄酮的三个甲氧基的脱甲基反应是有先后次序的, 也就是说,反应过程中先后有三种化合物生成, 经鉴定第一种化合物是2a, 第二种化合物是3a, 随着反应继续, 2a, 3a 消失, 最终生成化合物1a, 由此确定4',5,7-三甲氧基异黄酮的三个醚键上甲基的脱去反应活性是不同的.当5 位上的甲氧基经脱甲基反应变为羟基后, 羟基上的氢原子可与4 位上的羰基氧形成氢键, 而且形成氢键后组成的是一个稳定的六元环结构, 六元环结构可使整个分子的能量降低, 使分子更趋于稳定, 因此, 通过分析认为5 位上的甲基活性大, 最容易脱去. 5 位脱去甲基后, 羟基与酮基形成稳定的六元环氢键结构, 使得羟基氢上的电子云密度降低, 信号峰向低场位移, 故5位羟基的化学位移值应较大. 另外, 由于芳环上推电子基团影响, 使7 位上的碳氧化学键能升高, 所以7 位的甲基最难脱除.通过以上脱甲基机理的分析, 5 位甲氧基的脱甲基反应活性最强, 应最先脱去, 第二个脱去的是4'位上的甲基, 最后脱去7 位上的甲基. 在不同浓度脱甲基试剂的作用下, 合成了所有甲基都脱去的化合物1a～1d, 只脱5 位甲基的化合物2a～2b 和只保留7 位甲基的化合物3a, 3c。