非酒精性脂肪性肝病诊疗指南诊断标准解读上海交通大学附属第一人民医院脂肪肝诊治中心范建高随着肥胖和糖尿病的高发，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害了人民健康。

为了进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，2006年2月，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。

本文针对该指南中的诊断标准进行了详细解读。

一、概论1、非酒精性脂肪性肝病的命名和定义2002年，美国肝病学会召开了脂肪性肝病的命名研讨会，根据组织学命名，将脂肪性肝病分为脂肪肝（肝细胞脂肪变性程度分为轻、中、重度）和脂肪性肝炎，后者根据坏死炎症活动度分为三级，根据肝纤维化程度分为四期；根据临床病因命名，将其分为酒精性和非酒精性脂肪肝，后者又包括胰岛素抵抗、药物、脂质紊乱、毒物中毒、减重（快速减重/消瘦）以及原因不明的隐源性脂肪肝。

因此，广义的非酒精性脂肪性肝病既有原发的，也有继发的。

原发性多为胰岛素抵抗、多源性代谢紊乱和代谢综合征所导致的脂肪肝，继发性多为营养不良、药物和遗传相关的代谢性疾病所引起的脂肪肝。

目前，非酒精性脂肪性肝病定义为除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。

其疾病谱包括单纯性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及NASH相关肝硬化。

NAFLD为获得性代谢应激性肝脏损伤，系肥胖及其相关代谢综合征累及肝脏的常见病理表现，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病密切相关。

从疾病谱发展来看，临床上最为广泛的NAFLD，即单纯性脂肪肝，部分会发生脂肪性肝炎，进而通过肝纤维化发生肝硬化，最后可能会死于肝癌或肝功能衰竭。

伴有肥胖的糖尿病患者中，约50％～70％有脂肪肝，其中20％～30％可能有脂肪性肝炎；2％～5％会发展为肝硬化，部分患者会发生肝癌。

2、中国脂肪肝大事记20世纪90年代中后期，我国开始出现一些有关脂肪肝的流行病学调查、临床病例报导和动物实验研究，但它真正引起我国医学界普遍关注是在2000年之后。

2000年，范建高和曾民德教授共同主编了《脂肪肝》专著；2001年，全国脂肪肝和酒精性肝病研究学组成立，并起草了《中国非酒精性脂肪性肝病诊断标准》（草案）；2002年，全国脂肪肝和酒精性肝病专题学术研讨会召开，决定修改原诊断标准草案；2003年，《中国非酒精性脂肪性肝病诊断标准》正式制定；2005年，第二届全国脂肪肝和酒精性肝病专题学术研讨会召开，范建高和曾民德教授主编的国内第一本大型脂肪肝教科书——《脂肪性肝病》出版，大会和教科书都对脂肪肝的诊断和治疗进行了详细阐述；2006年，中华肝病学会和脂肪肝酒精性肝病学组制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》，成立了中华脂肪肝网，全国中西医结合脂肪肝诊治论坛对这一诊疗指南作了相应解读，范建高和贾继东教授主编出版了《脂肪性肝病诊疗进展》。

3、《指南》说明《指南》旨在帮助临床医师对NAFLD的诊治做出正确决策，并非强制性标准；它无法包括或解决该病诊治中的所有问题。

所以，针对每一具体患者，临床医师都应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据掌握的知识和经验制定出合理的诊疗方案。

由于NAFLD研究进展迅速，本《指南》仍将根据需要不断更新和完善。

本《指南》从循证医学的角度，将推荐意见的证据分为三个等级（如表一所示）。

其中，Ⅰ级证据最可靠，但《指南》中推荐治疗所具备的Ⅰ级证据很少，大多数是Ⅱ级证据，还有一部分是Ⅲ级证据。

表一《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》推荐意见的证据分级和定义Ⅰ随机对照试验Ⅱ-1 非随机对照试验Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照实验Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述2006年的《指南》较原指南做出了几点修订：（1）强调NAFLD是遗传－环境－代谢应激相关性疾病；（2）将非酒精性肝病的饮酒量由每周＜40 g改为男性每周＜140 g，女性＜70 g；（3）把代谢综合征列入NAFLD临床诊断范畴；（4）超声判别脂肪肝轻、中、重的量级化诊断；（5）病理学提出儿童NASH、静态性NASH（即沉默性NASH）、NASH相关性肝硬化的概念；（6）无论NAFLD或ALD的诊断，强调需排除病毒性、药物性、代谢性等各种已知肝病；（7）治疗学强调遵守循证医学的原则，提出治疗前评估、针对性治疗以及治疗监测指标的整体观。

二、NAFLD的临床诊断标准1、NAFLD的临床诊断标准临床上，凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征；（4）可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；（5）血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主；（6）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；（7）肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

2、临床分型NAFLD诊断标准临床上，NAFLD分为非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和NASH相关肝硬化。

凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断为非酒精性单纯性脂肪肝：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）肝生物化学检查基本正常；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝炎：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上；（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。

要注意，临床上有部分肝酶持续异常患者和多源代谢紊乱或代谢综合征患者，最后肝活检显示是单纯性脂肪肝。

凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断NASH相关肝硬化：（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）有多源代谢紊乱和（或）脂肪肝的病史；（3）影像学表现符合肝硬化诊断标准；（4）肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。

NASH是（CC）的主要成因，当其进展为肝硬化时，可能不再保留肝细胞脂肪变性和脂肪性肝炎的组织学特点，因此NASH相关肝硬化又被称为非活动性非脂肪性肝硬化、“燃尽的NASH”和“后期NASH”。

其组织学可保留基础病因引起的改变，再生结节可存在大泡型肝脂肪变性。

CC患者平均年龄较NASH大10 岁，脂肪肝动物模型可在无肝硬化时发生肝细胞癌，但人体多在CC基础上发生肝癌，肥胖和糖尿病可能是肝细胞癌的独立危险因素。

3、代谢综合征上述NAFLD诊断标准中涉及了代谢综合征，它是心脑血管动脉粥样硬化各危险因素的集合体，可有下列临床表现：肥胖/腹型肥胖、糖耐量损害/2型糖尿病、高血压、血脂异常（TG、APOB和LDL升高，HDL降低）、微量白蛋白尿、高尿酸血症/痛风、慢性炎症标志物增加（CRP、促炎症细胞因子如IL－1和TNF－α等）、交感神经活性增强（心率可变性减弱）、纤溶和凝血病变、低心脏－呼吸适应性、NAFLD/NASH 和多囊卵巢综合征。

所以，AFLD和NASH本身也是代谢综合征的组成部分之一。

NAFLD的肝纤维化存在一些预测评估系统，如BARD系统：BMI≥30 kg/m2，年龄≥45岁，AST/ALT≥1，糖尿病；RARG系统：BMI≥28 kg/m2，AST/ALT≥0.8，HgbAIC≥5.2；BAAT系统：BMI≥28 kg/m2，年龄≥50岁，ALT≥2ULN，TG≥1.7 mmol；HAIR：高血压、ALT＞40，IR≥5.0；欧洲肝纤维化组（ELFG）预测模型包含年龄、HA、PIIINP和TIMP-1。

这说明代谢紊乱的相关指标，如肥胖、血压升高、甘油三脂异常和糖尿病都使NAFLD 患者容易发生肝纤维化，其中，肥胖与糖尿病最重要。

表二 代谢综合征的三大诊断标准T2DM 或IGT 或IR ，加以下2项以上指标：以下三项或以上指标： 腹型肥胖加以下二项或以上指标： 肥胖：BMI ＞30或WHR ＞0.9（M ）＞0.85（F ） 腹型肥胖：腰围＞102 cm （M ），＞88 cm （F ）血脂紊乱：TG≥1.7 mmol/L 或 HDL-C ＜0.9 mmol/L （M ），＜1.0mmol/L （F ）高TG 血症：TG≥1.7 mmol/L 高TG 血症：TG≥1.7mmol/L 或用药 高血压：BP≥140/90 mmHg 或用药 低HDL-C ：＜1.03 mmol/L （M ），＜1.29 mmol/L （F ） 低HDL-C ：＜1.03（M ）和＜1.29 mmol/L （F ）或用药白蛋白尿：尿白蛋白≥20μg/min 或白蛋白/肌苷比率≥30 mg/g高血压：BP≥130/85 mmHg 高血压：BP≥130/85 mmHg 或用药 高血糖：FPG ≥6.1 mmol/L 高血糖：FPG≥5.6 mmol/L或有T2DM 因此，对于非酒精性脂肪性肝病患者而言，代谢综合征不可忽视。

目前，国际上存在多个代谢综合征诊断标准，其中最常用的三个标准如表二所示。

但是，这些标准也存在一些缺陷，比如WHO 1999和ATPⅢ 2001中的肥胖标准不适合亚洲人种，亚洲成人BMI 标准及相关疾病危险性如表三所示，腹型肥胖标准为男性腰围＞90 cm ，女性腰围＞80 cm ；2005年国际糖尿病联盟制订的新诊断标准把腹型肥胖作为必备条件，那么没有腹型肥胖的多源代谢紊乱就无法归入代谢综合征范畴。

表三 亚洲成人BMI 标准及相关疾病危险性2体重过低＜18.5 低，但其他疾病危险性增加正常范围18.5～22.9 平均水平超重≥23增加轻度肥胖25～29.9 中度增加重度肥胖≥30严重增加腹型肥胖即腰围增粗的腹部内脏组织的中心性肥胖，又称为O型腹肥胖。

其代谢特点为糖调节尚未受损前已存在IR，存在高游离脂肪酸（FFA）血症，低脂联素血症发生于2型糖尿病和显性肥胖之前。

对腹型肥胖的研究发现，其内脏脂肪积聚不一定与BMI呈平行关系；内脏脂肪组织（AT）对胰岛素的抗脂解反应性低；内脏AT分泌纤溶酶原激活物抑制因子I（PAI-1）；易发生异位脂肪沉积。