吸烟可影响抗血小板治疗的反应性
• 259例行择期支架植入患者，120例正在接受氯吡格雷治疗未应用负 荷剂量，另外139例应用氯吡格雷600mg负荷剂量。其中，104例患 者目前吸烟，另外155例不吸烟。PCI术后行常规血小板聚集度检 测。
• 应用氯吡格雷治疗的患者，与不吸烟者相比，吸烟者 血小板抑制显著增加。
专家观点：遗传因素与非遗传因素 共同影响抗血小板治疗的多样性
波兰波兹南医科大学Marta Karaz niewicz-Łada、Dorota Danielak和 Franciszek Gło´wka教授，综合评 价了截至目前有关氯吡格雷抗血小 板治疗反应的遗传和非遗传因素方
面的证据：
影响抗血小板治疗反应多样性的 因素是多方面的，包括遗传因素 和非遗传因素（如药物相互作用、
2013年最新研究：CYP2C19失活等位 基因纯合子不影响患者长期临床结局
• 本研究纳入2008年7月到2009年7月间506例冠心病患者，入组时检测患者的CYP2C19基因型。
• 冠心病患者出院后1年内，CYP2C192*/2*携带者主要不良心脏事件发生率显著高 于非携带者；但出院1年后，这种差异显著降低；出院后第2年， CYP2C192*/2*携 带者主要心脏良事件发生率与非携带者无差异
• 全模型分析发现，仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由 CYP2C19*2基因多态性进行解释，其他如：共患病、BMI、
吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反应的多样性。
Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:2427–34
共患病可影响抗血小板治疗的反 应性（糖尿病）
TRITON-TIMI 38研究：CYP2C19基 因多态性影响临床结局
• TRITON-TIMI 38试验中1477例ACS患者：至少一个CYP2C19失活等位基因携 带者与非携带者相比，联合终点事件率显著上升，HR=1.53 95%CI 1.07-2.19
Mega et al. NEJM 2009; 360: 354-62
Peng Y,et al. Atherosclerosis.2013;227(1):106-11.
CURE 研究：氯吡格雷治疗的ACS患者 临床获益与基因型无关
• 研究样本来自两个大规模的随机研究，这两个研究是在急性冠脉综合症（CURE）和心房颤 动（ACTIVE）患者中氯吡格雷预防心血管事件，与安慰剂比显示明显获益。对这两个研究 中的患者进行CYP2C19基因常见的三个等位基因点（*2，*3，*17*）进行基因分型。
%
40
ADP-诱导的
血小板聚集
胶原-诱导的 血小板聚集
• 与未出现中/重度慢行肾病的糖尿病患者相比，出现 中/重度慢行肾病的患者对双联抗血小板治疗的反应 性显著降低。
Angiolillo DJ.et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:1139-46
共患病可影响抗血小板治疗的反 应性（肥胖）
共患病、年龄等）。
Karazniewicz-Lada,et al. Expert Opin Pharmacother.2012;13(5):663-683.
内容
• CYP2C19基因多态性介绍
• 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应 活性
• CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在 争议
• 慢代谢型患者抗血小板策略
• CYP2C19 *1与*17的杂合子, 或 *17/*17纯合子
快速代谢型(携带2个野生型等位基因)：
• CYP2C19*1等位基因的纯合子（可能CYP2C19*1/*1）
中间代谢型(携带1个LOF和1个野生型等位基因):
• 一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因（如2C19*2）构成的杂合 子；
共患病对可影响抗血小板治疗的反 应性（慢性肾病）
DM伴中/重度CKD DM不伴中/重度CKD
60
发 55
生 率
（ 50
）
45
P=0.001
• P=0.004
一项横断面、观察研 究，纳入306例接受 双联抗血小板治疗的
糖尿病患者。患者按 照是否有中/重度慢行 肾病分为2组。检测 患者用药后的血小板
反应性。
10/150 7/554 83/1064 11/186 193/1573 14/525 119/1805 4/160 141/906 582/6923
1.56 (0.61-3.94)
1.63 (0.52-5.14)
1.53 (1.07-2.19)
5.38 (2.32-12.47)
0.79 (0.59-1.06)
慢代谢型(携带2个LOF等位基因 ):
• 携带两个突变等位基因的纯合子（CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ）
中国CYP2C19慢代谢型约占13.8%
• Xie et al的荟萃分析结果，报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况
• N=573，慢代谢型者比例为13.8%，其中纯合子*2/*2比例为9.0%
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格雷 （N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评估 阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
• 多变量模型发现，肥胖与双联抗血小板治疗反应 差显著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
LOF携带者 vs. 非携带
GOF携带者 vs. 非携带者
者
无论功能缺失型(LOF) 或功能完整型(GOF)患者： • 氯吡格雷治疗组 vs. 安慰剂组的临床获益，在携带者与非携带者之间无差
One or Two None
HR (95% CI)
CLARITY-TIMI 28 EXCELSIOR TRITON-TIMI 38 AFIJI FAST-MI RECLOSE ISAR CLEAR-PLATELETS INTERMOUNTAIN OVERALL
8/77 5/243 46/395 15/73 63/635 15/247 55/680 6/68 68/344 281/2762
CYP2C19基因多态性与 抗血小板治疗
闫庆凯
内容
• CYP2C19基因多态性介绍
• 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应 活性
• CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在 争议
• 慢代谢型患者抗血小板策略
基因多态性
• 基因多态性：是指在一个生物群体中，同时和经常存在两 种或多种不连续的变异型或基因型或等位基因。从本质上 来讲，多态性的产生在于基因水平上的变异。
Xie HG. Life Sci 2000;66:175–181
内容
• CYP2C19基因多态性介绍
• 遗传因素在内的多种因素影响血小板反应 活性
• CYP2C19基因多态性与临床结局关系存在 争议
• 慢代谢型患者抗血小板策略
血小板反应多样性的影响因素
遗传因素
• CYP基因多态性
• GPIa基因多态性 • P2Y12基因多态性 • GPIIIa基因多态性 • COX-1基因多态性
• 771例稳定期心血管病患者随机接受阿司匹林（N=223）、或氯吡格 雷（N=111）或双联抗血小板（N=437）治疗。测定血清血栓素B2评 估阿司匹林的反应性，计算血小板反应指数以评估氯吡格雷的反应性。
• 多变量模型发现，糖尿病与双联抗血小板治疗反应 差显著相关。
Fontana P,et al. J Thromb Haemost.2010;8:2614-23.
Higher Risk in Carriers
of 1 or 2 Reduced-Function Alleles
• 纳入9项研究的荟萃分析显示：接受氯吡格雷治疗的PCI患者，即使仅携 带一个CYP2C1919功能缺失型基因也与更高的缺血风险显著相关。
Mega et al JAMA. 2010;304(16):1821-1830
Simon T, et al. N Engl J Med. 2009; 360: 363-75.
CYP2C19不同代谢类型
• CYP2C19等位基因分为野生型、功能缺失型（LOF）、功能完 整型（GOF）；
• CYP2C19在人体中有四种不同的代谢类型：
超快代谢型（携带1个或2个GOF等位基因）
• 基因多态性的种类：
单核苷酸多态性 限制性片段长度多态性 小卫星DNA ……
CYP2C19基因多态性可影响氯吡格 雷反应多样性
调控肠道吸收 • ABCB1
肝脏代谢活化 (细胞 色素P450酶)： • CYP2C19 • CYP3A4/5 • ……
ADP receptor (P2Y12)
无论功能缺失型(LOF) 或功能完整型(GOF)患者： • 氯吡格雷治疗组的一级疗效终点，在携带者与非携带者之间无显著差异 • 同CURE总体受试人群结果相一致，氯吡格雷治疗组较安慰剂组有显著
获益
ParéG et al. NEJM 2010; 29th Aug online pubulication
2.32 (1.12-4.81)
1.23 (0.89-1.70)
3.95 (1.11-14.02) 1.29 (0.97-1.72)
Overall HR 1.57
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 95% CI 1.13-2.16 P=0.006
Higher Risk in Non-carriers
MMACEe0-mtaax 分析：CYP2C19失活等位基 因携带者具有更高的缺血风险
A. Carriers of One or Two CYP2C19 Reduced-Function Alleles versus Non-Carriers